Con objeto de entender las causas moleculares que derivan en la muerte de neuronas motoras en pacientes de ELA, el grupo liderado por O. Fernández-Capetillo se centra en la mutación más frecuente, C9ORF72. Esta mutación deriva en la generación de unos dipéptidos repetidos ricos en arginina, (PR)n y (GR)n, que se acumulan en el nucleolo y son tóxicos para cualquier célula animal. En trabajos anteriores describen como estos péptidos son una especie de pegamento que recubre todo el ARN celular, impidiendo así de manera global cualquier reacción que use ARN como substrato. En base a este trabajo, plantean que, dado que el ARN más abundante en una célula es el ribosómico (ARNr), la presencia de estos péptidos podría impedir la formación de nuevos ribosomas, y así derivar en la acumulación de proteínas ribosomales huérfanas en el citoplasma. Estudios de proteómica confirmaron esta hipótesis, sugiriendo que, al menos para los pacientes de C9ORF72, su enfermedad podría ser similar a una ribosomopatía. Una vez definido el problema, se pueden adoptar dos vías para de tratar de solucionarlo: o se producen menos proteínas ribosomales, o se eliminan las ya agregadas. En el trabajo muestran que, de hecho, reducir la tasa de biogénesis ribosomal, ya sea reduciendo los niveles de MYC o inhibiendo mTOR, mejora la viabilidad de células expuestas a los péptidos (PR)n in vitro e in vivo. Cabe también mencionar que la expresión sistémica de (PR)n en un ratón acelera su envejecimiento, sugiriendo una relación entre los mecanismos moleculares que inician la ELA y el envejecimiento celular. En el futuro se tratará de entender mejor la relación que existe entre ELA y el envejecimiento, formas de explorar otras maneras de reducir la carga de proteínas ribosomales disfuncionales como una posible terapia y, finalmente, tratar de entender cómo de generalizado es este problema en los pacientes de ELA.
Un modelo que asocia la ELA a las ribosomopatías
Referencia del artículo
Oleksandra Sirozh, Anabel Saez-Mas , Bomi Jung, Laura Sánchez-Burgos, Eduardo Zarzuela, Sara Rodrigo-Pérez, Ivan Ventoso, Vanesa Lafarga, Oscar Fernández-Capetillo. 2024. Nucleolar stress caused by arginine-rich peptides triggers a ribosomopathy and accelerates aging in mice. Mol Cell. 84(8):1527-40.e7
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.02.031