El cannabis afecta a nuestro cerebro mediante la activación del receptor CB1 cannabinoide (CB1R). Este receptor metabotrópico se expresa ampliamente en terminales de neuronas excitadoras e inhibidoras y disminuye la liberación de neurotransmisores, modulando así la función cerebral de una manera dependiente de contexto. Sin embargo, los detalles moleculares de esta acción multimodal de CB1R son poco conocidos. El grupo de Manuel Guzmán (UCM-CIBERNED-IRYCIS-IUIN), en colaboración con investigadores del INSERM (Francia), el Instituto Cajal, la UB, la UPV y el IQM, ha demostrado que la proteína cereblon (CRBN; el adaptador de sustratos del complejo E3 ubiquitina ligasa Cullin4A-DDB1-Roc1) interacciona directa y específicamente con el dominio intracelular de CB1R sin afectar a la ubiquitinación del receptor. En ratones, esta interacción CB1R-CRBN tiene lugar mayoritariamente en células principales del hipocampo e inhibe la actividad presináptica de CB1R. Esto, a su vez, facilita la transmisión excitadora y los procesos de memoria y aprendizaje. Análogamente, la deleción selectiva de CRBN en neuronas glutamatérgicas telencefálicas da lugar a una hiperactivación patológica de CB1R que inhibe la transmisión excitadora y los procesos cognitivos, lo cual recapitula la discapacidad intelectual no sindrómica que manifiestan los pacientes que portan mutaciones inactivantes del gen CRBN. Estos hallazgos proporcionan un nuevo marco conceptual para ayudar a comprender la base molecular de una conocida propiedad de los cannabinoides: su actividad amnésica. Además, el estudio apoya la idea de que conocer los detalles de la señalización multimodal de CB1R podría ser importante para diseccionar los efectos terapéuticos y adversos del uso del cannabis.
