Una de las respuestas celulares ejecutadas por los factores de respuesta a hipoxia HIF es la supresión de la actividad mitocondrial para reducir el consumo de oxígeno y simultáneamente favorecer —de manera general— la glucólisis vía HIF1a. Paradójicamente, los carcinomas renales de célula clara humanos —caracterizados por la activación constitutiva de HIF1α— muestran una disminución de la segunda fase de la glucolisis tras el paso catalizado por la enzima GAPDH. El trabajo del grupo liderado por Julián Aragonés (Instituto de investigación de la Princesa-UAM) ha dado respuesta a esta paradoja. GAPDH es una enzima glucolítica que convierte gliceraldehído 3-P en 1,3-bis-fosfoglicerato en paralelo a la conversión de NAD+ en NADH, y su actividad puede inhibirse (por producto) cuando tiene lugar una elevación de NADH intracelular. El estudio muestra que la capacidad de HIF1a para inhibir la actividad mitocondrial y la lanzadera malato-aspartato desencadenan un aumento de la relación NADH/NAD+ que compromete la segunda parte de la glucolisis. Este hecho tiene lugar en condiciones de deficiencia en el aporte de piruvato extracelular tal y como acontece en el microambiente tumoral de tumores sólidos. Cuando hay un aporte adecuado de piruvato —que funciona como aceptor electrones para oxidar NADH vía LDH-A— se impide el aumento en la relación NADH/NAD+ y se recupera el flujo glucolítico. Además, este efecto metabólico contribuye a explicar el papel de HIF1a como supresor de la proliferación de células tumorales. Por lo tanto, el trabajo muestra que el impacto de HIF1a sobre el flujo glucolítico depende del aporte de piruvato extracelular y plantea que los medios de cultivo habituales —que no reflejan el aporte de piruvato intratumoral— enmascaran este efecto anti-glucolítico dependiente de HIF1a que había pasado desapercibido.
