Durante medio siglo, el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM) ha sido uno de los epicentros del estudio de cómo un organismo se forma, se organiza y se regenera. Desde los primeros experimentos con moscas hasta la biología molecular de vertebrados, la historia de la Biología del Desarrollo en el CBM es también la historia de la madurez de una disciplina que ha unido genética, morfogénesis y evolución.
Los comienzos: genética y linajes celulares
En aquellos primeros años, un pequeño grupo inicialmente liderado por Antonio García-Bellido se propuso entender cómo los genes construyen un organismo multicelular. La mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, se convirtió en su modelo de referencia: sencilla, versátil y con una tecnología genética muy desarrollada y extraordinariamente sofisticada que permite realizar experimentos inaccesibles para otras especies.
De ese grupo formaron parte Pedro Ripoll y Ginés Morata, quienes ampliaron el enfoque experimental combinando la genética clásica y el análisis de linajes celulares. Los primeros resultados sentaron las bases del concepto de genes selectores —hoy conocidos como genes Hox—, auténticos arquitectos del cuerpo que determinan la identidad de cada segmento del animal. Las investigaciones del grupo de Morata demostraron que los genes del complejo bithorax (BX-C) no eran un conjunto de genes que operaban en segmentos individuales, como se pensaba, sino tres genes maestros (Ubx, abd-A y Abd-B) que actúan jerárquicamente a lo largo del eje del cuerpo. Estos genes están presentes en todas las especies animales, incluyendo la especie humana, donde realizan la misma función.
Mientras tanto, el grupo de Ripoll abría una nueva vía en el análisis genético de la división celular, identificando genes esenciales para la correcta segregación cromosómica, como abnormal spindle (asp, por sus siglas en inglés), cuya función resultó crucial para entender la arquitectura del huso mitótico.
Introducción de la Biología Molecular
La llegada de Juan Modolell y Sonsoles Campuzano a comienzos de los años ochenta marcó un punto de inflexión. Formados en bioquímica y biología molecular, aportaron técnicas inéditas al campo del desarrollo. Su clonación del Complejo Achaete-Scute (C-AS, por sus siglas en inglés) —implicado en la formación de las células neurosensoriales— fue uno de los primeros logros internacionales en aislar un complejo génico completo. Los patrones de expresión que descubrieron revelaron cómo los precursores neuronales emergen de grupos específicos de células en el embrión y en los discos imaginales, las estructuras larvarias que darán lugar a las partes adultas de la mosca.
En paralelo, el grupo de Morata exploraba las interacciones entre los genes Hox y formulaba el principio de supresión fenotípica, una jerarquía de control por la cual los genes más posteriores apagan a los anteriores, un fenómeno luego confirmado en mamíferos. Estas ideas consolidaron al CBM como uno de los polos mundiales de la genética del desarrollo. También en esos años, Fernando Jiménez, tras su paso por el laboratorio de J. Campos Ortega en Friburgo, inició en el Centro los estudios genéticos del sistema nervioso embrionario de Drosophila, mostrando cómo las mutaciones en el C-AS alteraban la formación de los neuroblastos y provocaban su muerte prematura.
Hacia 1990, la Biología del Desarrollo en el CBM se había consolidado con cinco grupos de investigación dedicados a desentrañar, desde la mosca, los principios generales de la construcción de un organismo multicelular.
Señalización celular mediada por citonemas. Imágenes de microscopia confocal de citonemas (en verde); los vehículos celulares mediante los cuales se comunican las células (en rojo). La foto A muestra el borde de compartimentos A/P y citonemas que cruzan el borde para llevar la señal Hh al compartimento anterior. La foto B muestra un clon aislado de células. Obsérvese que los citonemas se extienden varios diámetros celulares fuera de las células que los emiten. Cortesía de Isabel Guerrero.
Expansión y diversificación
Los años noventa trajeron una auténtica explosión. Nuevos investigadores como Isabel Guerrero, Ernesto Sánchez-Herrero, Natalia Azpiazu y Fernando Díaz-Benjumea incorporaron enfoques moleculares y genómicos. Las técnicas de transformación genética en Drosophila permitieron manipular la expresión de genes con una precisión inédita, dando origen a herramientas que aún hoy se usan en todo el mundo, como las líneas Gal4, muchas de ellas desarrolladas en el CBM, que permiten dirigir la expresión génica a tejidos concretos.
A lo largo de esa década, los estudios sobre polaridad celular, formación de patrones y diferenciación consolidaron a la mosca como paradigma de la morfogénesis. El análisis de las vías de señalización Notch, Dpp y Hedgehog reveló los mecanismos por los cuales las células se comunican y se organizan en estructuras complejas. El grupo de Guerrero demostró que la proteína Hedgehog se transporta entre células mediante finos filamentos llamados citonemas, un hallazgo de gran interés para comprender como las células se comunican unas con otras.
Más allá de la mosca: nuevos modelos, nuevas preguntas
A comienzos del siglo XXI, el CBM amplió su mirada a otros organismos. La llegada de Paola Bovolenta introdujo el estudio del desarrollo del sistema visual en vertebrados, con investigaciones sobre las proteínas SFRP y su papel en la señalización Wnt y Notch, implicadas incluso en procesos neurodegenerativos humanos. Poco después, Fernando Martín-Belmonte abordó la morfogénesis epitelial en mamíferos, descubriendo cómo la orientación del huso mitótico y la endocitosis apical determinan la arquitectura de órganos tubulares.
En paralelo, Mar Ruiz y Joaquín Culí trasladaron la tradición drosophilista hacia el estudio del sistema excretor, mostrando que los nefrocitos de la mosca poseen estructuras homólogas a los podocitos renales de vertebrados, un ejemplo brillante de cómo los modelos simples pueden iluminar la fisiología humana.
Otros investigadores, como José F. de Celis, Antonio Baonza, Isabel Rodríguez y Carlos Estella, profundizaron en la señalización y regeneración de los discos imaginales, el control del ciclo celular y la respuesta al daño genético. Los estudios de Baonza y Morata demostraron la sorprendente capacidad de regeneración de estos tejidos, aunque con límites precisos: las células del tórax y del ala, pese a compartir linaje, no pueden reemplazarse mutuamente, una restricción que revela la memoria genética de los tejidos.
Nefrocitos de Drosophila. (A) Nefrocitos embrionarios de Drosophila, mostrando la localización inicial del componente del diafragma de filtración renal Dumbfounded (Duf, por sus siglas en inglés), ortólogo de NEPH1 en vertebrados, que en estadios larvarios (B) se distribuye por toda la superficie externa del nefrocito. Estas células tienen una alta capacidad endocítica visualizada en (C) por la captación del factor de crecimiento idgf2. Cortesía de Mar Ruiz y Marta Carrasco.
De la muerte celular a la homeostasis
Una de las líneas más fructíferas de este periodo fue la investigación sobre apoptosis y competición celular. Se descubrió que las células que inician un programa de muerte y son «rescatadas» artificialmente, pueden transformarse en focos tumorales, mostrando la delgada frontera entre regeneración y cáncer. Asimismo, se revitalizó el concepto de «competición celular», un proceso por el cual las células más «aptas» eliminan a las vecinas menos eficientes, manteniendo la integridad del tejido. Además, tienen la capacidad de reconocer y eliminar células malignas que pueden comprometer la viabilidad del organismo. Este mecanismo, descrito originalmente en Drosophila por Morata y Ripoll, resultó ser universal y opera también en vertebrados, incluido el ser humano.
Una visión integradora del desarrollo
Durante cinco décadas, el CBM ha visto cómo la Biología del Desarrollo pasaba de ser un campo descriptivo a una disciplina integradora que combina genética, biología molecular, física de tejidos y biomedicina. La incorporación de nuevos modelos experimentales —de la mosca al pez cebra, del embrión al órgano adulto— ha permitido conectar los principios básicos de la morfogénesis con las enfermedades humanas.
Hoy, los grupos de Biología del Desarrollo del CBM no solo exploran cómo se genera la forma, sino también cómo se conserva, se repara o se pierde. En sus laboratorios conviven la genética clásica y la bioimagen de alta resolución, la biología de sistemas y la biología sintética. La herencia de medio siglo de investigación se refleja en un legado científico y humano que ha formado generaciones de investigadores y ha situado al CBM en el mapa internacional de la biología moderna.
La historia de la Biología del Desarrollo en el CBM es, en definitiva, la historia de una mirada: la que busca entender cómo, a partir de un huevo microscópico, la vida logra construir la complejidad de un ser vivo. Una pregunta tan antigua como la biología misma.
Para leer más
- Carroll SB. Endless Forms Most Beautiful: The New Science of Evo Devo. W. W. Norton, 2005.
- Gilbert S F. Developmental Biology. Sinauer Associates, 2019.
- Lawrence P A. The Making of a Fly. Blackwell, 1992.
- Wolpert L. Principles of Development. Oxford University Press, 2021.
- Wolpert L y Tickle C. The Language of the Cell: An Introduction to Developmental Biology. Oxford University Press, 2011.
