La localización celular de la oncoproteína HuR está regulada por fosforilación de tirosina

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Una de las proteínas más estudiadas por su implicación en el cáncer es HuR (del inglés human antigen R), esencial no solo durante el desarrollo embrionario, sino también en procesos como la inflamación y la respuesta a infecciones. Para hacer frente a situaciones de estrés de este tipo los niveles celulares de HuR aumentan y la localización intracelular de la proteína cambia drásticamente, pasando de ser predominantemente nuclear a encontrarse principalmente en el citoplasma. En dicho compartimento, HuR regula los niveles de traducción de numerosos ARN mensajeros (ARNm), priorizando la estabilización de un ARNm u otro según las condiciones celulares. En este trabajo, publicado en Nucleic Acids Research, el grupo liderado por la Prof. Irene Díaz-Moreno y el Prof. Miguel Ángel De la Rosa (cicCartuja, Universidad de Sevilla – CSIC), en colaboración con la Dra. María de la Luz Martínez-Chantar (CICbioGUNE) y el Dr. Adrián Velázquez Campoy (Universidad de Zaragoza), se describe un nuevo mecanismo de activación de HuR al dimerizar y acumularse en el citoplasma de células cancerosas y que está mediado por la fosforilación de un residuo de tirosina. Dicha tirosina se sitúa en una región desordenada de HuR, es decir, sin estructura secundaria definida, y alejada de la secuencia responsable del transporte entre el núcleo y el citoplasma. Sin embargo, la fosfo-tirosina es capaz de modificar la dinámica de HuR y los contactos entre sus dominios de unión a ARN y desestructurados, permitiendo la accesibilidad de las superficies implicadas tanto en la oligomerización como en el transporte de HuR. El nuevo sitio de fosforilación de HuR en una región desordenada emerge como diana para el diseño de fármacos selectivos contra el cáncer basados en la modulación de la dinámica de HuR.

Referencia del artículo
Blanca Baños-Jaime, Laura Corrales-Guerrero, Gonzalo Pérez-Mejías, Claudia M Rejano-Gordillo, Adrián Velázquez-Campoy, Luis Alfonso Martínez-Cruz, María Luz Martínez-Chantar, Miguel A De la Rosa, Irene Díaz-Moreno. 2024. Phosphorylation at the disordered N-end makes HuR accumulate and dimerize in the cytoplasm. Nucleic Acids Res. 2024
https://doi.org/10.1093/nar/gkae564