A finales del siglo XX se descubrió el mecanismo molecular por el que muchas células animales responden a la hipoxia a través de la ruta de PHD y HIF, hallazgos por los que Kaelin, Ratcliffe y Semenza obtuvieron el Nobel de Medicina en 2019. Tanto PHD como HIF se encuentran en el citosol y en el núcleo, pero ya desde antes de identificar PHD se sabía que algunas funciones mitocondriales eran necesarias para que se diera la respuesta a hipoxia, por mecanismos que aún no se conocen bien. Previamente, el grupo liderado por A. Martínez Ruiz en el Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IIS-IP), ya había publicado que el intercambiador Na+/Ca2+ mitocondrial, NCLX, era necesario para la producción de una señal mitocondrial de especies reactivas de oxígeno (ROS) que está implicada en algunas respuestas agudas a hipoxia (como la vasoconstricción pulmonar), que son inmediatas e independientes de HIF. En el trabajo publicado en Redox Biology este grupo responde a la pregunta de si hay conexión entre ambos mecanismos. La respuesta es afirmativa ya que NCLX es necesario también para que las células organicen adecuadamente la respuesta a hipoxia mediada por HIF. La inhibición o interferencia de NCLX (sin alterar la estabilidad de los complejos de la cadena de transporte de electrones mitocondriales o la función respiratoria) suprime la respuesta a la hipoxia mediada por la estabilización de la subunidad HIF-α y la actividad transcripcional en diferentes tipos de células. Aunque los mecanismos de respuesta a la disminución de oxígeno no están del todo esclarecidos, estos resultados ponen de relieve el papel de NCLX en la respuesta a hipoxia.
