La vida, tal y como la conocemos hoy, es el resultado de un proceso evolutivo complejo caracterizado por una larga serie de eventos de especiación y de extinción. Si bien la mayoría de los cambios surgieron de forma paulatina y su repercusión fue limitada, otros cambios, auténticos terremotos biológicos y moleculares, constituyen hitos en la evolución de la vida: la aparición de la célula procariota, relativamente simple y con pocas interacciones entre ellas y con el ambiente; la entrada en escena de la célula eucariota, con un repertorio mucho más complejo de herramientas moleculares y con una mayor capacidad para percibir los cambios de su entorno; la asociación entre células eucarióticas para formar organismos multicelulares. En este nuevo orden biológico, que aparece en algas hace 1.000 millones de años, 600 millones en animales, las células cambian su forma y capacidades, migran y se asocian en diferentes tejidos responsables de una función biológica particular. La correcta ejecución de esta coreografía celular no sería posible sin la actuación de la matriz extracelular (extracellular matrix, ECM por sus siglas en inglés).
Tradicionalmente la ECM fue considerada una masa estática, sin embargo, hoy en día se reconoce ampliamente como un biomaterial altamente dinámico que confiere resistencia mecánica a los tejidos, proporciona puntos de unión y movimiento a las células, y también es esencial para la comunicación intercelular. Paradójicamente, antes del conocimiento de la existencia de las células, este material fibroso era considerado la base de los organismos vivos, de tal manera que una nueva vida se creaba a partir de estas fibras mediante generación espontánea. Esta corriente de pensamiento, denominada teoría fibrilar, fue dominante hasta mediados del siglo XIX, cuando las técnicas histológicas permitieron definir la existencia de las células y, por tanto, la teoría celular, establecida por Rudolf Virchow en 1855. De hecho, este médico visionario, padre de la patología moderna, sugirió también que las sustancias que ocupaban el espacio intercelular habían sido producidas por ellas, un aspecto bastante obvio hoy en día, pero no tanto en aquella época.
Casi al mismo tiempo, una sustancia presente en ese espacio «entre células» fue definida como colágeno (del griego kolá: productora de pegamento) por su capacidad de generar gelatina al aplicarle calor. La identificación y caracterización de otras sustancias, como la elastina, añadió un grado extra de complejidad al material presente entre células, que pasó a denominarse matriz extracelular, término que hoy sigue en uso. Los estudios realizados posteriormente, con aplicación de técnicas mayoritariamente químicas y de biología celular, establecieron una parte importante de los conocimientos básicos sobre la ECM, principalmente del colágeno, en lo que se ha llamado la era dorada de la investigación sobre matriz.
La identificación del período D del colágeno, su composición particular de aminoácidos, la estructura en triple hélice, su asociación mediante entrecruzamientos covalentes, son todos ellos descubrimientos del período 1940-1960. Estos hallazgos reforzaron la idea generalizada de la ECM como un material inerte de carácter puramente estructural y de sostén. No fue hasta mediados de los años 70 cuando esta visión empezó a cambiar radicalmente, al mismo tiempo que diferentes estudios ponían de manifiesto la existencia de complejas interacciones entre las células y la matriz.
En los últimos años, el estudio molecular de la ECM ha avanzado de forma espectacular, revelando principalmente su papel dinámico en procesos fisiológicos y patológicos. Así, se han identificado nuevas moléculas, como variantes de colágeno o glicoproteínas, o se han generado nuevos biomateriales inspirados en microentornos que mimetizan la ECM y que son utilizados para la regeneración tisular o la experimentación con nuevos fármacos. También, técnicas como la espectrometría de masas y la secuenciación avanzada han permitido caracterizar de forma exhaustiva la composición del matrisoma. Estos hallazgos amplían las posibilidades terapéuticas en diferentes enfermedades, consolidando a la ECM como un foco central de investigación biomédica.
El matrisoma. Reglas generales para la formación de la matriz extracelular
El ensamblaje molecular formado por las proteínas de la ECM y otras proteínas asociadas recibe el nombre de matrisoma. Diferentes categorías de proteínas han sido definidas en el matrisoma, el cual en humanos comprende unos 1.000 genes, alrededor del 4% del genoma. El grupo principal lo constituye el matrisoma central (core matrisome), el cual está formado por proteínas de carácter estructural que suelen ser de gran tamaño y con múltiples dominios y modificaciones post-traduccionales. Estas incluyen los colágenos, los proteoglicanos y glicoproteínas como la fibronectina, lamininas, tenascinas, trombospondinas, fibulinas y fibrilinas, entre otras.
En cuanto a proteínas asociadas a la ECM, éstas se clasifican en varios grupos: proteínas afiliadas a la ECM, reguladores de la ECM y factores secretados que interaccionan con la ECM. Las proteínas afiliadas a la ECM (ECM-affiliated) comprende proteínas que no constituyen elementos estructurales, pero que se asocian (o pueden asociarse) a la ECM: semaforinas, plexinas, anexinas o galectinas, entre otras. El grupo de factores reguladores de la ECM lo forman enzimas que modifican la estructura y la función de la ECM e incluye proteasas, enzimas de entrecruzamiento, sulfatasas, etc. Ligandos extracelulares como los TGF-β (por sus siglas en inglés, transforming growth factor–β), BMPs (por sus siglas en inglés, bone morphogenetic proteins) y otras citoquinas constituyen el grupo de factores secretados. Finalmente, es de justicia también incluir en el matrisoma componentes celulares esenciales para la biosíntesis y la regulación de la ECM, como los sistemas enzimáticos y chaperonas de retículo endoplasmático/Golgi que participan en la producción de colágeno, así como los receptores celulares que interaccionan con la ECM (integrinas, distroglicanos).
Colágeno fibrilar de una preparación de fibroblastos de cápsula de Tenon en cultivo visualizado mediante microscopía electrónica. Note el patrón periódico en la disposición de las fibras, típico del colágeno fibrilar.
Como regla general, los componentes de la ECM no están diseñados para funcionar como moléculas solubles de forma aislada, sino que forman ensamblajes macroscópicos de composición compleja. Estas propiedades emanan de su estructura modular en la cual los diferentes dominios tienen el potencial de establecer interacciones con múltiples dianas. En cierto modo, sus propiedades se han comparado con las de las aleaciones de metales, los cuales exhiben propiedades distintas a los de partida. No obstante, la capacidad de estas proteínas de formar ensamblajes moleculares no es la única que define la arquitectura de la ECM, sino que el proceso completo está bajo un control estricto por parte de las células. Así, las células del entorno reciben señales de la matriz circundante, en cuanto a su composición o su rigidez, y son capaces de reorientar fibras de colágeno, generar fuerzas de tracción, y, por supuesto, responder a estímulos de la matriz con respuestas génicas o metabólicas. En este sentido, el estrés mecánico es un importante determinante de la homeostasis celular y tisular, y la mecanobiología una disciplina de enorme actualidad.
Desde un punto de vista evolutivo, resulta curioso el hecho de que muchos dominios de proteínas que hoy consideramos típicamente de matriz ya existían en los organismos unicelulares precursores de los metazoos multicelulares, como, por ejemplo, diferentes dominios de colágenos o de sus enzimas de entrecruzamiento, de tal manera que la función de estos genes se redirigió a la formación de matrices primigenias en los primeros organismos multicelulares. Claramente, la adquisición de estos dominios fue un factor esencial para el desarrollo de la multicelularidad.
La investigación sobre matriz extracelular en España
Desde una visión retrospectiva, la aportación de los científicos españoles al desarrollo de la bioquímica es notable. Nombres como Sols o Santos Ruiz han hecho importantes contribuciones al metabolismo y la enzimología. En el campo de la genómica es obligatorio destacar a Ochoa, Vázquez o Salas. Sin embargo, históricamente, nuestras aportaciones al estudio de las propiedades de los componentes de la ECM han sido modestas, de tal manera que se puede decir que la era dorada de la investigación sobre ECM pasó de largo por nuestro país.
Afortunadamente, hoy ya no es así. Desde diferentes áreas, un número importante de investigadores españoles dedican sus esfuerzos a estudiar diferentes aspectos relacionados con la biología celular y molecular de la ECM, y su contribución al desarrollo de patologías. Sin mencionar grupos concretos, sino más bien temáticas objeto de estudio por científicos españoles, actualmente se investiga en España sobre mecanismos o modelos relacionados con la ECM en cáncer, metabolismo, diferenciación celular, medicina regenerativa, fibrosis, reparación cardíaca, senescencia celular, ingeniería tisular, etc. Nos gustaría aquí poner énfasis en dos áreas muy concretas que pensamos podrían aglutinar intereses de diferentes grupos en la creación de redes de investigación: la fibrosis y el microentorno tumoral.
En cuanto a la fibrosis, ésta se define como la formación de tejido cicatricial causado por el exceso de depósito de componentes de ECM, principalmente colágeno. Una respuesta fibrótica es el resultado final de una reacción desequilibrada del proceso natural de reparación y regeneración en respuesta a múltiples agresiones que incluyen infecciones persistentes, reacciones autoinmunes, respuestas alérgicas, exposición a químicos, radiación y lesiones tisulares. La fibrosis puede ocurrir en cualquier tejido del cuerpo, pero en algunos casos, como en la fibrosis pulmonar idiopática, la cirrosis hepática, la fibrosis cardíaca o la esclerosis sistémica, puede dar lugar a un extenso remodelado tisular que puede conducir al fallo orgánico y eventualmente a la muerte. Si bien la investigación en fibrosis ha avanzado de forma notable en los últimos años, todavía estamos lejos de tener una visión completa del proceso, y, por tanto, existe un déficit de herramientas farmacológicas eficaces para el tratamiento.
Imagen representativa de la matriz extracelular generada por fibroblastos de corazón humano dentro de un organoide. En amarillo-anaranjado se visualiza colágeno I, en verde colágeno III. Visualización realizada con luz polarizada y tinción con rojo sirio.
En este contexto, varios grupos españoles interesados en la temática de la fibrosis desde diferentes perspectivas colaboran en la investigación de estos procesos a través de una Red de Investigación Integrada en Fibrosis Orgánica (REDFIBRO) financiada por la Agencia Estatal de Investigación (AEI). Por otro lado, numerosos grupos españoles que trabajan en cáncer lo hacen con una visión exhaustiva sobre el microentorno tumoral, no sólo las células que lo rodean sino también la propia ECM circundante. En este contexto, la ECM tumoral ejerce una importante acción reguladora de la señalización tumoral, el transporte de sustancias, el metabolismo, la oxigenación, etc. De hecho, en muchos casos, la rigidez de la matriz tumoral constituye un índice de su malignidad, como en el tumor de mama, y determina, en gran modo, su respuesta a la terapia. Muchos mecanismos descritos en el campo de la fibrosis han tenido su repercusión en el estudio del microentorno tumoral, y viceversa.
Por tanto, sería deseable que desde ambas aproximaciones (y desde otras no directamente relacionadas con estos temas) se establecieran espacios comunes de investigación. La SEBBM puede ser, sin duda, ese lugar común de interacción y de colaboración, y, por ello, los autores de este artículo hemos creado un grupo temático SEBBM dedicado a la ECM que contará con la presencia de investigadores del más alto nivel, con la propuesta de mantener las actualizaciones internacionales a lo largo de los próximos años. Esperamos que éste sea un foro útil para los socios de la SEBBM interesados en este tema y que dé lugar a fructíferas colaboraciones y a interesantes actividades de investigación.
