Descubiertos por la Dra. Barbara McClintock en la década de 1940, los elementos móviles fueron definidos como secuencias de ADN que pueden controlar la expresión génica y cambiar su localización en el genoma. Este descubrimiento fue recibido con escepticismo por la comunidad científica y los elementos móviles fueron considerados durante años como una peculiaridad del genoma del maíz, donde habían sido descubiertos. Sin embargo, el descubrimiento de que el ADN repetitivo representaba una fracción considerable de los genomas, basado inicialmente en el análisis de reasociación del ADN y posteriormente en la secuenciación de los genomas completos, cambió la perspectiva sobre la potencial relevancia de estas secuencias. Actualmente, la evidencia a favor de la capacidad de algunos elementos móviles para controlar no solo la expresión de genes individuales sino también de redes génicas es incuestionable. Aun así, continúa habiendo un desconocimiento, en algunos sectores de la comunidad científica, sobre qué son exactamente los elementos móviles y cuál es su relevancia para la función, la evolución y la estructura de los genomas.
Los elementos móviles son componentes diversos, abundantes y activos de los genomas
Bajo la definición de elementos móviles se agrupa una gran diversidad de secuencias de ADN que se caracterizan por su capacidad de moverse de un lugar a otro en el genoma (Figura 1). Mientras que solo algunos elementos móviles codifican los genes que catalizan este movimiento, todos los elementos móviles contienen las secuencias que son reconocidas por estos genes permitiendo así su movilización. Algunos elementos móviles están relacionados con los retrovirus, mientras que otros tienen como origen otras secuencias del genoma como los ARN de transferencia. A pesar de la gran diversidad en la secuencia de los elementos móviles, el número de dominios proteicos que catalizan su replicación y movilización es limitado. Algunos de estos dominios contienen un motivo de reconocimiento de ARN que sugiere que el origen de los elementos móviles es anterior al origen de los eucariotas.
Los elementos móviles son secuencias de ADN muy diversas. Los elementos móviles se clasifican en retrotransposones y transposones de ADN, dependiendo de si utilizan o no un intermediario de ARN para su movilización. En la figura se muestran algunos de los elementos móviles que pertenecen a estos dos grandes grupos incluyendo elementos móviles que codifican los genes necesarios para su movilización (ERVs, LINEs, Transposones y Helitrones) y elementos móviles que necesitan la maquinaria enzimática de otros elementos para poder moverse (SINEs, MITEs).
LTR: long terminal repeat; gag, pol, env, IN, Rep, Hel: dominios proteicos presentes en elementos móviles; UTR: untranslated region; ORF: open reading frame; TIR: terminal inverted repeat.
La capacidad de los elementos móviles de generar mutaciones en el genoma está asociada tanto a su capacidad de movimiento (mutaciones insercionales), como a su naturaleza repetitiva, ya que los elementos móviles generan nuevas copias de su secuencia como parte del proceso de movilización. Las copias de elementos móviles de la misma familia, y por tanto muy similares en su secuencia, pueden actuar como substratos para la recombinación ectópica generando reordenaciones cromosómicas como inversiones y translocaciones.
Tanto el contenido de elementos móviles de un genoma como el porcentaje de elementos móviles que potencialmente podrían ser activos, es decir, moverse de un lugar a otro en el genoma, varía de unas especies a otras (Figura 2). En el organismo modelo Drosophila melanogaster (la mosca de la fruta),aproximadamente el 20% del genoma son elementos móviles yla mayoría de las familias son potencialmente activas. En humanos, más de la mitad del genoma son elementos móviles, y solo 3 familias, L1, Alu, y SVA, son activas. En todos los genomas, la mayoría de los elementos móviles están silenciados por la maquinaria celular, evitando por tanto su movimiento y su incremento incontrolado en número de copias. Los mecanismos que las células utilizan para silenciar a los elementos móviles son también diversos e incluyen tanto mecanismos epigenéticos (p.ej., metilación y marcas de histonas) como mecanismos de autorregulación basados por ejemplo en splicing alternativo. La mayoría de copias de elementos móviles en el genoma son fragmentos de elementos móviles que en algún momento durante la evolución fueron copias activas. Son principalmente estos fragmentos inmóviles de elementos móviles los que pueden reutilizarse en los genomas para llevar a cabo funciones biológicas, con algunas excepciones de elementos móviles aún activos que también han adquirido un papel funcional.
Contenido de elementos móviles en diferentes organismos. La estimación del contenido de elementos móviles se representa como el porcentaje de elementos móviles respecto al total del genoma. Para humanos (H. sapiens) y D. melanogaster además de las estimaciones basadas en homología de secuencia, se dan (en negro) las estimaciones basadas en la aproximación P-cloud y en aproximaciones que identifican TEs de novo, respectivamente.
Figura modificada de Guio y González (2019). New insights on the evolution of genome content: population dynamics of transposable elements in flies and humans. En: Anisimova, M. (eds) Evolutionary Genomics. Methods in Molecular Biology, vol 1910. Humana, New York, NY. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-9074-0_16. Licencia internacional: Creative Commons Attribution 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
Los elementos móviles pueden controlar la expresión génica
Los elementos móviles contienen regiones reguladoras, como promotores y sitios de unión de factores de transcripción, que controlan la expresión de los genes que permiten su replicación y movilización (Figura 1). Sin embargo, estas secuencias reguladoras pueden afectar también la expresión de otros genes. Por ejemplo, en D. melanogaster un elemento móvil de la familia roo insertado en el promotor del gen Lime (Linking immunity and metabolism) contiene regiones reguladoras que modulan la expresión de estegen en el intestino afectando a la respuesta inmune (Figura 3). Mediante la técnica de CRISPR, se eliminó la secuencia del elemento roo del genoma y se demostró que la inserción era la responsable del incremento de la expresión del gen Lime y de la mayor supervivencia a infección bacteriana de las moscas que tienen este elemento móvil. El análisis de la secuencia del elemento móvil reveló la presencia de varios sitios de unión a factores de transcripción implicados en la respuesta inmune y mediante mutagénesis dirigida se demostró que estas secuencias eran las responsables del incremento de la expresión del gen Lime en respuesta a infección.
El elemento móvil roo afecta a la supervivencia de D. melanogaster en respuesta a una infección. (A) El elemento móvil roo está insertado en el 5’UTR del gen Lime y contiene lugares de unión a factores de transcripción. Las flechas indican lugares de inicio de la transcripción. (B) Las moscas que tienen la inserción del elemento roo en el gen Lime tienen un mayor nivel de expresión de este gen en el intestino de la mosca en respuesta a la infección. Estas diferencias de expresión son las responsables de la mayor supervivencia a la infección de las moscas que contienen este elemento móvil.
Figura modificada de Merenciano y González (2023). The interplay between developmental stage and environment underlies the adaptive effect of a natural transposable element insertion. Mol Biol Evol 40: msad044, https://doi.org/10.1093/molbev/msad044. Licencia internacional: Creative Commons Attribution-NonCommercial License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).
Además de afectar a genes individuales, los elementos móviles también pueden afectar la expresión de redes génicas. Se ha demostrado, también mediante la técnica de CRISPR, que elementos móviles de la familia MER41B, actúan como enhancers de genes de inmunidad innata en mamíferos. El análisis de varias líneas celulares permitió identificar varias familias de elementos móviles enriquecidas en sitios de unión a factores de transcripción implicados en la respuesta a interferón. La mayoría de estas familias de elementos móviles eran retrovirus endógenos y estaban localizados cerca de genes de respuesta inmune. La deleción mediante CRISPR de varias copias de una de estas familias de retrovirus endógenos, MER41B, permitió demostrar que estos elementos móviles controlan la expresión de varios genes de respuesta a interferón. Otros ejemplos de retrovirus endógenos que afectan a la regulación de múltiples genes son la familia MER130 que actúa como enhancers de genes con actividad específica en el prosencéfalo y se han relacionado con la evolución del neocórtex en mamíferos; o la familia RLTR13 específica de ratón que actúa como enhancers específicos de placenta y se ha relacionado con la diversificación morfológica de la placenta en mamíferos.
Además de la reutilización de las secuencias reguladoras contenidas en los elementos móviles, la inducción de cambios epigenéticos o la generación de ARN no codificante son otros de los mecanismos por los cuales los elementos móviles pueden controlar la expresión génica.
Los elementos móviles contribuyen a la diversificación del transcriptoma y del proteoma
Además de afectar la expresión génica, los elementos móviles también pueden incorporarse a regiones codificantes de genes generando así nuevos transcritos, conocidos como transcritos quiméricos. Dos estudios recientes han explorado la contribución de los elementos móviles a los transcriptomas de D. melanogaster y humanos. En D. melanogaster, la contribución de los transcritos quiméricos a la expresión total de los genes es variable, con un 38% de genes que solo expresan el transcrito quimérico. Además, varios de los transcritos quiméricos identificados incorporan un dominio proteico del elemento móvil al gen y para al menos dos de ellos hay evidencia de que el transcrito quimérico tiene consecuencias funcionales para el organismo. En humanos, análisis funcionales para cuatro de los transcritos quiméricos identificados en líneas celulares cancerosas, demostraron que, a pesar de que el nivel de expresión de estos transcritos es bajo, los cuatro tienen una función biológica distinta a la de los transcritos no quiméricos. Los elementos móviles contribuyen por tanto a generar diversidad en el transcriptoma que puede ser funcional.
Algunas de las proteínas codificadas por los elementos móviles han sido domesticadas para realizar funciones en las células. Este es el caso por ejemplo de las proteínas conocidas como sincitinas. Las sincitinas son proteínas que tienen su origen en el gen envelope que codifican los retrovirus endógenos, un tipo de elemento móvil. El gen envelope, también presente en virus, juega un papel en la fusión de membranas que permite a los virus entrar en las células. En mamíferos, las sincitinas juegan un papel en la placenta creando una capa de células fusionadas que ayuda en el intercambio de nutrientes entre el feto y la madre. Las sincitinas han sido domesticadas de manera independiente al menos 10 veces en varios grupos de mamíferos. Los elementos móviles, por tanto, han jugado un papel relevante en la transición de organismos ovíparos a organismos vivíparos, una innovación clave que podría haber jugado un papel importante en el éxito evolutivo de los mamíferos.
Recientemente se ha descrito la función en el desarrollo del pez cebra de la proteína gagde un retrovirus endógeno aún activo en el genoma de este organismo. Los autores proponen que algunas de las proteínas codificadas por los elementos móviles podrían realizar funciones redundantes con las de otras proteínas de las células. Similar a lo que ocurre con algunos genes duplicados, la redundancia funcional introducida por la proteína del elemento móvil podría conllevar la relajación de la selección en la secuencia de la proteína celular, resultando finalmente en la proteína del elemento móvil siendo la única que lleva a cabo la función.
Los elementos móviles son componentes estructurales de los genomas
Centrómeros y telómeros son esenciales para la estructura de los cromosomas. Los elementos móviles están presentes en los centrómeros de muchos organismos eucariotas, aunque su función exacta es desconocida en la mayoría de ellos. En la planta Arabidopsis thaliana se ha demostrado recientemente que el silenciamiento epigenético del elemento móvil ATHILA5, presente en los centrómeros, es esencial para la cohesión de los cromosomas y para la segregación de los cromosomas durante la división celular. Los elementos móviles son además el origen de las proteínas de unión al centromero CENP-B-like que también juegan un papel relevante en la segregación de los cromosomas durante la división celular. Estas proteínas han evolucionado a partir de secuencias de elementos móviles al menos dos veces de manera independiente, una en mamíferos y otra en hongos.
Los telómeros de la mayoría de organismos están formados por repeticiones cortas de ADN, cuya longitud es mantenida por la proteína telomerasa. Sin embargo, en D. melanogaster no existe esta proteína y los telómeros están formados por elementos móviles. Mientras que la mayoría de domesticaciones de elementos móviles, como la de los que han dado lugar a las proteínas CENP-B-likeo a las sincitinas, son de fragmentos de elementos móviles, en el caso de los telómeros de D. melanogaster se han domesticado elementos móviles que aún son activos.
Las nuevas técnicas de análisis de la estructura 3D del genoma están revelando también el papel de los elementos móviles en la estructura de dominios y bucles de la cromatina. Es precisamente gracias a los avances tecnológicos en secuenciación del genoma, transcriptoma y epigenoma, y al desarrollo de herramientas bioinformáticas para su estudio, que la relevancia de los elementos móviles en procesos diversos como el desarrollo, cáncer, o envejecimiento comienza a ser reconocida por sectores más amplios de la comunidad científica.
Para leer más
- Coronado-Zamora M, González J. Transposons contribute to the functional diversification of the head, gut and ovary transcriptomes across Drosophila natural strains. Genome Research 33 (2023) 1541-1553. doi: 10.1101/gr.277565.122
- Naville M, Warren IA, Haftek-Terreau Z, Chalopin D, Brunet F, Levin P, Galiana D, Volff J-N. Not so bad after all: retroviruses and long terminal repeat retrotransposons as a source of new genes in vertebrates. Clinical Microbiology and Infection 22 (2016) 312-323. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2016.02.001
- Shimada A, Cahn J, Ernst E, Lynn J, Grimanelli D, Henderson I, Kakutani T, Martienssen RA. Retrotransposon addiction promotes centromere function via epigenetically activated small RNAs. Nature Plants 10 (2024) 1304–1316. https://doi.org/10.1038/s41477-024-01773-1
