Los factores de transcripción se encuentran entre las dianas terapéuticas más atractivas, por ejemplo, en oncología, pero se consideran en gran medida no abordables, en inglés undruggable. Esto es en gran parte debido a la naturaleza intrínsecamente desordenada de sus dominios de activación, que llevan a cabo su función sin adoptar una estructura tridimensional bien definida, lo que dificulta enormemente el proceso de descubrimiento y optimización de fármacos. En este trabajo, recientemente publicado en Nature Structural & Molecular Biology, el equipo liderado por Xavier Salvatella (IRB Barcelona) describe que los residuos de carácter aromático que se encuentran en el dominio de activación del receptor de andrógenos, una diana terapéutica para el cáncer de próstata resistente a la castración, es clave para su actividad como factor de transcripción. Estos residuos permiten, tras la activación por andrógenos como la testosterona, que el receptor viaje al núcleo y también que forme condensados transcripcionales, que son necesarios para que el receptor active la transcripción. Basados en este nuevo conocimiento sobre las interacciones que estabilizan los condensados y sobre la estructura que el dominio intrínsecamente desordenado adopta en su interior, han optimizado la estructura de un inhibidor (EPI-001, un derivado del cual se encuentra en ensayos clínicos) identificado previamente mediante un cribado fenotípico. Los nuevos inhibidores tienen mayor afinidad por su diana, inhiben de forma específica su actividad y tienen un efecto anti tumorogénico en modelos de cáncer de próstata resistente a la castración in cellulo e in vivo. Estos resultados sugieren que es posible optimizar de forma racional e, incluso, diseñar fármacos dirigidos a dominios de activación de factores de transcripción oncogénicos.
