La proteína KRAS está mutada en un tercio de los adenocarcinomas de pulmón. En los últimos años se han aprobado inhibidores contra variantes concretas de KRAS, pero su eficacia suele ser limitada por la rápida aparición de resistencias. Un nuevo estudio explora la estrategia en la que la propia célula tumoral degrade esta proteína usando fármacos conocidos como PROTACs -compuestos bifuncionales que acercan la proteína diana a una ligasa de ubiquitina (E3), y promueven su ubiquitinación y destrucción por el proteasoma-. En una publicación en Cancer Research, el equipo de la Dra. Cristina Mayor-Ruiz (IRB Barcelona) y el Dr. David Santamaría (CiC, Salamanca) describen un modelo murino de adenocarcinoma de pulmón con una versión degradable de KRASG12V (dTAG‑KRASG12V) y optimizan dos PROTACs (dTAG‑13m y dTAGV‑1m) eficaces in vivo. Al administrar dTAG‑13m en ratones con tumores, observan una regresión rápida y marcada de la carga tumoral, asociada a la caída de las vías de señalización dependientes de KRAS e inducción de apoptosis. Aunque la degradación de KRAS también remodela el microambiente, esta regresión inicial depende sobre todo de procesos autónomos de la célula cancerosa y se mantiene incluso en ratones inmunodeficientes. Además, analizan cómo surgen resistencias a PROTACs in vivo: los tumores conservan KRASG12V porque sabotean la maquinaria de proteólisis, impidiendo que el PROTAC la degrade. Pese a ello, las células resistentes siguen dependiendo de KRAS y responden a inhibidores, lo que apunta a futuras terapias combinadas y secuenciales que alternen inhibidores y degradadores para prolongar el control del cáncer de pulmón.
