Joan J. Guinovart i Cirera atribuía a su madre Pepi el mérito de haberle inculcado el ideal de estudiar y ser de provecho a la sociedad. Pepi Cirera, viuda desde que Joan tenía dos años en la Tarragona de posguerra, fue también quien le animó a cursar estudios de Farmacia y de Química en la Universidad de Barcelona. Con esta doble licenciatura obtenida en 1969, Joan se cruzó entonces con otra persona que iba a ser fundamental para su carrera: el profesor Manuel Rosell Pérez. El profesor Rosell, catedrático de Bioquímica en la Facultad de Farmacia, científico de prestigio y maestro excepcional, inspiró a Joan (y también a mí, años más tarde) a realizar estudios de doctorado en su laboratorio.
Al completar su doctorado en Bioquímica en 1973, Joan contaba ya con quien sería la fuente más importante de apoyo durante el resto de su vida: su esposa Rosa Florensa. Juntos se trasladaron a los Estados Unidos, donde Joan obtuvo formación posdoctoral con Joseph Larner, en la Universidad de Virginia. Larner era un referente mundial sobre el control hormonal del metabolismo de los carbohidratos y los lípidos. Tras dos años en Virginia, Joan regresó a la Facultad de Farmacia de Barcelona como profesor adjunto de Bioquímica, dispuesto a dejar su propia huella como científico.
Me incorporé a su laboratorio como su primer estudiante de posgrado. Joan tenía una influencia legendaria sobre su laboratorio, sus estudiantes, y su departamento entero. Con entusiasmo contagioso y energía ilimitada, estaba dispuesto a realizar la mejor investigación posible con los recursos disponibles. Los recursos para la investigación en aquellos primeros años eran francamente pobres, y el impacto del trabajo en tales condiciones solamente podía ser muy modesto. Pero Joan era corredor de fondo y, con el tiempo, logró consolidar un equipo altamente productivo e impulsó las carreras de decenas de jóvenes científicos.
En el trabajo del laboratorio Guinovart se centró en la regulación del metabolismo del glucógeno, en el hígado, un órgano clave en el almacenamiento y movilización de este depósito universal de energía.El metabolismo del glucógeno hepático desempeña un papel crucial en la homeostasis de la glucosa y el control de la glucemia. A partir de 1980, el equipo de Guinovart investigó la regulación de la enzima que sintetiza glucógeno, la glucógeno sintasa hepática (liver glycogen synthase, LGS por sus siglas en inglés). Su grupo identificó una fosforilación en LGS que es clave para el control de su actividad enzimática. Fueron los primeros en proponer que la activación de la LGS por la glucosa-6-fosfato es esencial para la regulación de esta enzima, concepto que tardó varias décadas en ser ampliamente aceptado. Otro hallazgo sorprendente fue que, en respuesta a la glucosa, la LGS se transloca a la periferia celular, donde lleva a cabo la síntesis de glucógeno.
A nivel fisiológico, se sabía que la capacidad reducida del hígado diabético para acumular glucógeno contribuye a la hiperglucemia. A través de estudios sobre ratas en ayuno y en estado alimentado, Joan y su grupo demostraron que la activación de LGS podría mejorar la tolerancia a la glucosa sin afectar la glucogenólisis postprandial, lo que sugería una posible estrategia para mejorar la glucemia en la diabetes.
Tras una década desarrollando su trabajo en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona, Joan decidió trasladarse con su grupo a la Facultad de Veterinaria de la Universidad Autónoma de Barcelona. Regresó a la Universidad de Barcelona en 1990, como catedrático y jefe del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, donde continuó con su trabajo que hasta entonces era primordialmente bioquímico.
De forma natural, muchas carreras científicas empiezan su declive a partir de la tercera década. Sin embargo, la de Joan iba a alcanzar su periodo de máximo esplendor a partir de aquel momento. Este auge tuvo lugar durante su etapa como fundador y director del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), etapa que empezó alrededor de 2003 y duró hasta el final de su carrera. El entorno de investigación altamente estimulante y multidisciplinar que Joan supo crear en el IRB estaba diseñado precisamente para promover el trabajo colaborativo y propiciar grandes avances. En tal entorno, todos los grupos, el suyo incluido, fueron capaces de alcanzar nuevas cotas.
En el IRB, Joan decidió generar ratones transgénicos que sobre-expresaban la proteína dirigida al glucógeno (protein targeting to glycogen, PTG por sus siglas en inglés) en el hígado. Esta intervención causó un aumento de glucógeno hepático y una reducción de la ingesta cuando se alimentaba a los ratones con una dieta rica en grasas. Además, la expresión de PTG invertía la intolerancia a la glucosa, la hiperinsulinemia, y la esteatosis hepática inducida por una dieta alta en grasas. Estos efectos llevaron a una disminución del peso corporal y de la masa adiposa, apoyando la hipótesis de que la acumulación de glucógeno hepático es clave en la regulación de la ingesta de alimentos y en la mejora del perfil metabólico en la obesidad.
El creciente interés de Joan por el metabolismo del glucógeno lo llevó a investigar su papel en las neuronas. Se interesó particularmente por la enfermedad de Lafora, una forma devastadora de epilepsia mioclónica que progresa rápidamente con neurodegeneración y demencia. La enfermedad de Lafora es causada por mutaciones en los genes que codifican para la laforina (EPM2A) o la malina (NHLRC1 o EPM2B), que están asociadas con un acúmulo anormal de glucógeno en forma de “cuerpos de Lafora”. La hija de un amigo de juventud padecía dicha enfermedad, lo que motivó todavía más a Joan para investigar este problema.
El trabajo realizado por Joan y sus colegas sobre la enfermedad de Lafora a partir de 2007 contribuyó a demostrar que la malina y la laforina forman un mecanismo regulador de la deposición de glucógeno. La inactivación de estos genes da lugar al acúmulo de glucógeno insoluble, causando neurodegeneración y deficiencias funcionales en varios tejidos. En el cerebro, este proceso lleva a una pérdida de neuronas, con los consiguientes déficits neurofisiológicos.
A partir de estos hallazgos iniciales, Joan y sus colaboradores crearon modelos genéticos en ratones y Drosophila para promover el acúmulo de glucógeno en todas las neuronas o bien en subconjuntos neuronales específicos. En estos modelos, el exceso de glucógeno neuronal desencadena neurodegeneración y defectos de locomoción tanto en ratones como en moscas, lo que demuestra formalmente que la acumulación excesiva de glucógeno en las neuronas es tóxica para estas células.
Basado en la observación de estructuras similares a los cuerpos de Lafora en el cerebro envejecido, Joan y su grupo propusieron que la acumulación de glucógeno en neuronas podría ser un fenómeno mucho más amplio y estar relacionado con el envejecimiento fisiológico. Agregados de polisacáridos conocidos como “cuerpos amiláceos” están presentes en las neuronas de cerebros humanos envejecidos. A pesar de su similitud con los cuerpos de Lafora, los mecanismos y las consecuencias funcionales de la formación de los cuerpos amiláceos eran desconocidos.
Joan y sus colegas demostraron que los ratones también acumulan agregados de glucógeno en el cerebro a medida que envejecen. Sorprendentemente, estas estructuras y los agregados proteicos asociados con las mismas no se desarrollan en el cerebro de ratones envejecidos tras la ablación genética de la glucógeno sintasa. Estos resultados llevaron a Joan a proponer que la acumulación de glucógeno neuronal podría constituir un factor clave en el deterioro neurológico asociado con la edad. El reto de demostrarlo está servido.
Joan Guinovart continuó su incansable labor hasta su fallecimiento, con artículos de investigación todavía en prensa. Pero más allá de sus contribuciones científicas, el legado más preciado de Joan son los frutos de su liderazgo, su impulso motivador a jóvenes promesas, su servicio infatigable a la comunidad científica, y su promoción de la ciencia como motor de progreso.
Joan se esmeró en ser un científico completo y un ciudadano de provecho, tal como su madre Pepi le había dicho.
