Especial Premio Deichmann 2010 y Premio Pfizer a la Investigación Biomédica 2010.
Hasta fechas muy cercanas la cuestión de la herencia biológica se ha respondido a través del lenguaje de la secuencia de nucleótidos del ADN. Esta visión situaba al ADN como único material hereditario que determina los rasgos que diferencian un organismo de otro y que se transmite de generación en generación. El ADN utiliza un lenguaje basado en la existencia de cuatro letras, que se combinan a su vez en palabras de tres letras para dar lugar a las proteínas, las moléculas que dotan de estructura y funciones específicas a los organismos. A lo largo de los últimos años se ha evidenciado que esta visión era incompleta. Así, por ejemplo, aunque todas y cada una de las células de un organismo poseen la misma información almacenada en su ADN, resulta evidente que una célula de la piel es muy distinta a una neurona o a un glóbulo blanco sanguíneo. ¿Qué diferencia entonces una célula sanguínea de una neurona, si no es su ADN?
La respuesta nos la da la Epigenética, una disciplina que se dedica a estudiar los cambios heredables que no dependen de la secuencia de bases del ADN. El ADN, que en cada una de las células humanas forma una especie de fibra de alrededor de unos dos metros de longitud, se encuentra empaquetado exquisitamente a fin de ser confinado en el interior de un núcleo de diámetro un millón de veces más pequeño. La forma en la que el ADN es empaquetado determina en realidad la forma en que este ADN funcionará. El envoltorio, por así decir, que forma el ADN dentro del núcleo recibe el nombre de cromatina, y los mecanismos y modificaciones que sufre el ADN y su envoltorio serían las modificaciones epigenéticas, que en último término deciden qué funciones están activadas y cuáles están inactivadas en cada tipo de célula. Cuestiones como la reprogramación en el trasplante de núcleos celulares y clonación de organismos, numerosas alteraciones en cáncer y en otros síndromes, no se pueden entender sin considerar los factores epigenéticos.
Así pues podemos definir, de una forma más o menos sencilla, la epigenética como el estudio de la regulación heredable de la actividad de los genes que no viene determinada por la secuencia genética. Nuestros genes son la combinación de cuatro bases o piezas denominadas A, C, G y T, que cuando sufren alteraciones originan mutaciones. Hoy sabemos que la expresión de los genes se controla de muchas más formas: por ejemplo añadiendo un grupo químico llamado metilo a la cadena de ADN, o bien añadiendo otro grupo químico llamado acetilo a las proteínas histonas, las «llaves» de nuestro genoma. Los genes son fragmentos de ADN que se expresan originando ARN, que luego producirá una proteína: casi todo lo que podemos tocar en nuestro cuerpo son proteínas; la melanina de nuestra piel, la hemoglobina de nuestra sangre, etc. Debe existir un control riguroso de la expresión de los genes: no queremos que una célula de la retina exprese una proteína de una célula del hueso. El envoltorio que permite a los genes «abrirse» (expresarse) o «cerrarse» (silenciarse) es epigenético. Podemos cerrar la expresión de un gen de forma ligera, simplemente ajustando la puerta -sería lo que haría un cambio en las histonas- ; o bien podemos reprimir su expresión de forma más firme, cerrando la puerta con una vuelta de llave -sería la metilación del ADN-.
Una epigenética balanceada, dentro de la variación fisiológica y poblacional, es esencial para el ser humano: evita la expresión de secuencias de ADN parasitarias adquiridas a lo largo de millones de años de evolución, permite la expresión correcta del cromosoma X en mujeres, mantiene a nuestro genoma estable evitando que se rompa, ayuda en la expresión específica de cada tejido y realiza muchas otras tareas ingratas y poco reconocidas. Es en el campo de la oncología donde se ha avanzado más en el conocimiento epigenético de las enfermedades. El cáncer aparece por una combinación casi maliciosa de alteraciones genéticas y epigenéticas. Por ejemplo, sabemos que en los tumores humanos genes protectores del cáncer (llamados genes supresores de tumores) dejan de ejercer esta acción beneficiosa porque la metilación bloquea, como si fuera una señal de stop de tráfico, su expresión. Si pensamos en nuevas terapias del cáncer, es importante reconocer que todos los tumores humanos tienen un componente epigenético. En oncología, la punta de lanza de nuevos tratamientos suelen ser las enfermedades malignas de la sangre. Este es el caso también de los fármacos epigenéticos: los dos primeros agentes que reparan nuestra maltrecha metilación del ADN han sido aprobados para el tratamiento de ciertas leucemias y pre-leucemias, mientras dos fármacos que regeneran nuestras histonas han sido aprobados para su uso en linfomas, un tumor de los ganglios linfáticos.
Referencias:
- Portela A, Esteller M. Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol. 2010 Oct;28(10):1057-68.
- Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Epigenetic mechanisms in neurological diseases: genes, syndromes, and therapies. Lancet Neurol. 2009 Nov;8(11):1056-72.
- Esteller M. Epigenetics in cancer. N Engl J Med. 2008 Mar 13;358(11):1148-59.
- Esteller M. Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps. Nat Rev Genet. 2007 Apr;8(4):286-98.