La dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) es el paso limitante de la síntesis de novo de pirimidinas y, en la mayoría de eucariotas, está anclada a la membrana mitocondrial interna: oxida dihidroorotato transfiriendo electrones a la ubiquinona, que debe reoxidarse en el complejo III. Por ello, cuando falla la cadena respiratoria, caen UTP/CTP, se frena la transcripción y la proliferación, y las células dependen de uridina exógena. El grupo liderado por J. A. Enríquez (CNIC) ha publicado un artículo en Nature Metabolism en el que demuestran que este «acoplamiento obligado» puede romperse en mamíferos expresando URA1 de Saccharomyces cerevisiae (ScURA), una DHODH citosólica que usa fumarato como aceptor y genera succinato. ScURA rescata la auxotrofía por uridina de células KO para DHODH y mantiene el flujo de pirimidinas inhibiendo la DHDODH con brequinar, así como inhibiendo farmacológicamente el complejo III o la traducción mitocondrial. Además, permite crecer a células sin ADN mitocondrial (mtADN) en ausencia de uridina y mejora modelos celulares de enfermedad mitocondrial por defectos en complejos III y IV. El bypass causa la reprogramación del TCA (ciclo fumarato/succinato y carboxilación reductiva), con señales tipo hipoxia, y evita la caída de mARNs ribosomales durante la disfunción mitocondrial, apuntando a la falta de pirimidinas como causa clave de parte del fenotipo. Más allá de la biología básica, ScURA ofrece una herramienta para separar limitaciones por nucleótidos en cáncer y para testar enfoques de terapia génica en mitocondriopatías. Como en otros bypasses, las células sin mtADN siguen necesitando piruvato, recordando que la respiración aporta más que nucleótidos.
