Autophagy sustains mitochondrial respiration and determines resistance to BRAFV600E inhibition in thyroid carcinoma cells
En este estudio, Díaz-Gago y colaboradores demuestran que la fosforilación oxidativa podría ser una futura diana terapéutica para aumentar la sensibilidad de los tratamientos actuales y frenar el avance de los tumores tiroideos más agresivos.

El cáncer de tiroides anaplásico (ATC) es, hoy en día, el tipo de tumor tiroideo más agresivo con una esperanza de vida media de alrededor de 6 meses. A nivel molecular, la proteína oncogénica V600EBRAF representa el mutante más frecuente en el cáncer de tiroides. Esta mutación conlleva una hiperactivación de la vía de las quinasas activadas por mitógenos (MAPKs), resultando en una proliferación incontrolada y un aumento de la agresividad tumoral. Lamentablemente, aunque se han desarrollado inhibidores selectivos contra V600EBRAF, ensayos clínicos recientes han mostrado que el tratamiento con estos inhibidores no es suficiente para frenar el avance del tumor en pacientes con ATCs. En este trabajo, nuestro grupo de investigación se ha centrado en estudiar las dependencias metabólicas de líneas celulares derivadas de ATCs, con el objetivo de encontrar mecanismos de supervivencia alternativos a V600EBRAF, y así poder mejorar la sensibilidad a los inhibidores de V600EBRAF. En este contexto, hemos encontrado que las células derivadas de ATCs dependen enormemente de la oxidación de ácidos grasos para obtener energía y proliferar. Además, hemos descubierto que para poder oxidar los ácidos grasos correctamente requieren de la autofagia, un proceso en el que las células degradan y reciclan componentes citoplasmáticos para mantener la homeostasis celular. Dicho de otra manera: sin autofagia, las células de cáncer de tiroides no pueden respirar correctamente. Otro de los aspectos más destacados de nuestro trabajo es el descubrimiento de que, tanto la inhibición de la autofagia como de la oxidación de ácidos grasos, conllevan un aumento de la glucólisis y de la fermentación láctica, lo cual permite a las células tumorales sobrevivir ante una deficiencia en la respiración mitocondrial. Aprovechando esta flexibilidad metabólica, hemos demostrado que las células tumorales tiroideas que poseen la respiración mitocondrial comprometida, son más sensibles a la inhibición de V600EBRAF, sugiriendo que la combinación de inhibidores de la autofagia y/o de la fosforilación oxidativa podría ser una estrategia efectiva para mejorar los tratamientos de los ATCs V600EBRAF-positivos. 

Autophagy. 2024 Jun;20(6):1383-1397. doi: 10.1080/15548627.2024.2312790