Las roturas de doble cadena del ADN (DSB) pueden formarse directamente por la acción de las topoisomerasas de ADN, enzimas esenciales que regulan el estrés torsional del ADN durante la transcripción o la replicación. Estas enzimas son dianas habituales de la quimioterapia, y su actividad aberrante está vinculada a enfermedades neurodegenerativas. Sorprendentemente, las DSB asociadas a la expresión génica son una fuente importante y poco comprendida de inestabilidad genómica en células eucariotas. Este estudio revela que el factor TDP1 tiene un papel fundamental en iniciar la reparación de las DSB que producen los inhibidores de la DNA topoisomerasa 1 (TOP1), comúnmente utilizados en quimioterapia. Esta función de TDP1 es además esencial para prevenir la formación de translocaciones cromosómicas, reorganizaciones genómicas causantes de numerosos tipos de cáncer. Este trabajo anticipa que el uso de inhibidores de TDP1 en combinación con inhibidores de TOP1 sería efectivo para la eliminación de células difíciles de atacar en ciertos tumores. Por otro lado, también advierte de los posibles efectos secundarios de esta estrategia terapéutica.
Resumen
DNA topoisomerase I (TOP1) removes torsional stress by transiently cutting one DNA strand. Such cuts are rejoined by TOP1 but can occasionally become abortive generating permanent protein-linked single strand breaks (SSBs). The repair of these breaks is initiated by tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 (TDP1), a conserved enzyme that unlinks the TOP1 peptide from the DNA break. Additionally, some of these SSBs can result in double strand breaks (DSBs) either during replication or by a poorly understood transcription-associated process. In this study, we identify these DSBs as a source of genome rearrangements, which are suppressed by TDP1. Intriguingly, we also provide a mechanistic explanation for the formation of chromosomal translocations unveiling an error-prone pathway that relies on the MRN complex and canonical non- homologous end-joining. Collectively, these data highlight the threat posed by TOP1-induced DSBs during transcription and demonstrate the importance of TDP1-dependent end-joining in protecting both gene transcription and genome stability.
enero 2024
Sobre el grupo investigador
El grupo del Dr. Fernando Gómez Herreros está enfocado en investigar los mecanismos moleculares de la formación y reparación de lesiones de ADN asociadas con la expresión génica en células eucariotas. Esta es una pregunta crucial tanto en la investigación básica como en la biomédica, ya que la transcripción es una importante fuente endógena de daño al ADN que conduce a la muerte celular e inestabilidad genómica, con conexiones bien establecidas con enfermedades prevalentes en humanos. El laboratorio del Dr. Gómez Herreros está financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación y por la Consejería de Economía, Conocimiento, Empresa y Universidad de la Junta de Andalucía. Este trabajo se ha desarrollado en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y es parte de la tesis doctoral de Diana Rubio Contreras en la Universidad de Sevilla.
Referencia del artículo
Rubio-Contreras, D. & Gómez-Herreros, F. TDP1 suppresses chromosomal translocations and cell death induced by abortive TOP1 activity during gene transcription. Nat Commun 14, 6940 (2023)
https://doi.org/10.1038/s41467-023-42622-7
