Este trabajo se ha desarrollado con la finalidad de estudiar los mecanismos de resistencia farmacológica al tratamiento estándar de la leucemia mieloide aguda, puesto que un porcentaje importante de los pacientes no responden al tratamiento, o bien, tras responder, recaen en la enfermedad. Comparando diversas muestras de pacientes, a nivel proteómico y transcriptómico, hemos identificado unos biomarcadores (proteínas SR) que nos permiten detectar qué pacientes pueden beneficiarse o no de la terapia, dirigiendo, de este modo, una medicina más personalizada. Además, gracias a esta investigación hemos evaluado nuevas estrategias terapéuticas que podrían resultar beneficiosas para estos pacientes.
Resumen
Despite the approval of several drugs for AML, cytarabine is still widely used as a therapeutic approach. However, 85% of patients show resistance and only 10% overcome the disease. Using RNA-seq and phosphoproteomics, we show that RNA splicing and serine-arginine-rich (SR) proteins phosphorylation were altered during cytarabine resistance. Moreover, phosphorylation of SR proteins at diagnosis were significantly lower in responder than non-responder patients, pointing to their utility to predict response. These changes correlated with altered transcriptomic profiles of SR protein target genes. Notably, splicing inhibitors were therapeutically effective in treating sensitive and resistant AML cells as monotherapy or combination with other approved drugs. H3B-8800 and venetoclax combination showed the best efficacy in vitro, demonstrating synergistic effects in patient samples and no toxicity in healthy hematopoietic progenitors. Our results establish that RNA splicing inhibition, alone or combined with venetoclax, could be useful for the treatment of newly diagnosed or relapsed/refractory AML.
septiembre 2023
Sobre el grupo investigador
El grupo de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos desarrolla su labor entre las instalaciones del Hospital Universitario 12 de Octubre, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas y la Universidad Complutense de Madrid. Es un referente nacional para el estudio de tumores hematológicos: leucemia mieloide aguda, neoplasias mieloproliferativas, síndromes mielodisplásicos, linfomas y mieloma múltiple, entre otros. Su investigación se centra en varias líneas que persiguen los mismos objetivos: mejorar el diagnóstico de la enfermedad (mediante la implementación de herramientas de última generación: proteómica, metabolómica, genómica, transcriptómica), estudiar mecanismos de evasión de la respuesta farmacológica, y, buscar y desarrollar nuevas terapias más eficaces y dirigidas (evaluando fármacos o con estrategias de terapia celular).