Phosphorylation at the disordered N-end makes HuR accumulate and dimerize in the cytoplasm

abril 2025 Descargar PDF Artículo original
HuR es una oncoproteína ampliamente estudiada por su implicación en procesos de inflamación y patologías como el cáncer, en las cuales los niveles celulares de HuR aumentan y su localización intracelular cambia drásticamente, de ser mayoritaria en el núcleo a concentrarse principalmente en el citoplasma. En este trabajo, describimos un nuevo mecanismo de activación de HuR a través de una fosforilación de una tirosina localizada en el extremo amino-terminal desestructurado. Esta modificación post-traducción se encuentra a niveles basales en células cancerosas y favorece la localización citoplasmática de HuR, a la vez que promueve su oligomerización, proceso también implicado en la activación. Dicha fosforilación modifica la dinámica interna de la proteína y las interacciones entre sus dominios, explicando molecularmente la regulación y localización de HuR. El estudio propone esta modificación como diana de nuevos estudios contra el cáncer.
Resumen
Human antigen R (HuR) is an RNA binding protein mainly involved in maintaining the stability and controlling the translation of mRNAs, critical for immune response, cell survival, proliferation and apoptosis. Although HuR is a nuclear protein, its mRNA translational-related function occurs at the cytoplasm, where the oligomeric form of HuR is more abundant. However, the regulation of nucleo-cytoplasmic transport of HuR and its connection with protein oligomerization remain unclear. In this work, we describe the phosphorylation of Tyr5 as a new hallmark for HuR activation. Our biophysical, structural and computational assays using phosphorylated and phosphomimetic HuR proteins demonstrate that phosphorylation of Tyr5 at the disordered N-end stretch induces global changes on HuR dynamics and conformation, modifying the solvent accessible surface of the HuR nucleo-cytoplasmic shuttling (HNS) sequence and releasing regions implicated in HuR dimerization. These findings explain the preferential cytoplasmic accumulation of phosphorylated HuR in HeLa cells, aiding to comprehend the mechanisms underlying HuR nucleus-cytoplasm shuttling and its later dimerization, both of which are relevant in HuR-related pathogenesis.
abril 2025
Sobre el grupo investigador
El grupo “Biointeractómica”, en el Instituto de Investigaciones Químicas del Centro de Investigaciones Científicas Isla de la Cartuja (IIQ – cicCartuja) y liderado por la Prof. Irene Díaz-Moreno, tiene una amplia experiencia en los procesos de reconocimiento molecular proteína-proteína y proteína-ácido nucleico, incluidos aquellos que implican interacciones multivalentes que dirigen los procesos de transición líquido-líquido en el ensamblaje de condensados biomoleculares. Cuenta con una amplia red de colaboradores internacionales y nacionales, destacando las sinergias con los grupos liderados por la Dra. María Luz Martínez-Chantar (CIC bioGUNE) y el Prof. Adrián Velázquez-Campoy (Universidad de Zaragoza), que han participado en los hallazgos recogidos en este artículo científico.
Referencia del artículo
Baños-Jaime B, Corrales-Guerrero L, Pérez-Mejías G, Rejano-Gordillo CM, Velázquez-Campoy A, Martínez-Cruz LA, Martínez-Chantar ML, De la Rosa MA, Díaz-Moreno I. Phosphorylation at the disordered N-end makes HuR accumulate and dimerize in the cytoplasm. Nucleic Acids Res.? 2024 Jul 5:gkae564. Epub ahead of print. PMID: 38966993
https://doi.org/10.1093/nar/gkae564