Microglia mitochondrial complex I deficiency during development induces glial dysfunction and early lethality

marzo 2025 Descargar PDF Artículo original
Las células del sistema inmunitario del cerebro pueden alterar el desarrollo de este órgano si existe una disfunción de su actividad mitocondrial
El equipo de investigación del grupo “Mecanismos de mantenimiento neuronal” del Instituto de Biomedicina de Sevilla - IBiS, ha publicado un estudio donde se demuestra por primera vez que la actividad mitocondrial de la microglía es esencial para el correcto desarrollo postnatal del cerebro. El trabajo, publicado en la revista Nature Metabolism, ha sido liderado por el Dr. Alberto Pascual Bravo y el Dr. Juan José Pérez Moreno, y forma parte de la tesis doctoral de Dña. Bella Mora Romero y D. Nicolás Capelo Carrasco. El estudio sugiere que la contribución de la microglía a las enfermedades primarias mitocondriales es mayor de lo sospechado y abre nuevas vías de estudio para paliar estos desórdenes del neurodesarrollo. Además, este trabajo señala a la mitocondria como una nueva vía para modular la función de la microglía, cuya actividad está estrechamente ligada a la neurodegeneración.
Resumen
Primary mitochondrial diseases (PMDs) are associated with pediatric neurological disorders and are traditionally related to oxidative phosphorylation system (OXPHOS) defects in neurons. Interestingly, both PMD mouse models and patients with PMD show gliosis, and pharmacological depletion of microglia, the innate immune cells of the brain, ameliorates multiple symptoms in a mouse model. Given that microglia activation correlates with the expression of OXPHOS genes, we studied whether OXPHOS deficits in microglia may contribute to PMDs. We first observed that the metabolic rewiring associated with microglia stimulation in vitro (via IL-33 or TAU treatment) was partially changed by complex I (CI) inhibition (via rotenone treatment). In vivo, we generated a mouse model deficient for CI activity in microglia (MGcCI). MGcCI microglia showed metabolic rewiring and gradual transcriptional activation, which led to hypertrophy and dysfunction in juvenile (1-month-old) and adult (3-month-old) stages, respectively. MGcCI mice presented widespread reactive astrocytes, a decrease of synaptic markers accompanied by an increased number of parvalbumin neurons, a behavioral deficit characterized by prolonged periods of immobility, loss of weight and premature death that was partially rescued by pharmacologic depletion of microglia. Our data demonstrate that microglia development depends on mitochondrial CI and suggest a direct microglial contribution to PMDs.
marzo 2025
Sobre el grupo investigador
El grupo “Mecanismos de mantenimiento neuronal” se encuentra ubicado en el Instituto de Biomedicina de Sevilla. Está liderado por el Dr. Alberto Pascual. Su investigación se centra en en la enfermedad de Alzheimer (EA) y la vía de señalización de la hipoxia, y el metabolismo, con especial foco en las células no neuronales, en particular el endotelio y la microglía.Este trabajo ha sido desarrollado por el grupo "Mecanismos de Mantenimiento Neuronal"
Referencia del artículo
Mora-Romero, B. et al. Microglia mitochondrial complex I deficiency during development induces glial dysfunction and early lethality. Nat. Metab. https://doi.org/10.1038/s42255-024-01081-0 (2024).
https://doi.org/10.1038/s42255-024-01081-0