Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ha desarrollado un método innovador para estudiar la función mecánica de las proteínas mediante su corte controlado. Este estudio, publicado en Nature Biomedical Engineering, reveló que la interrupción mecánica de la proteína titina, la proteína más grande del cuerpo y crucial para la contracción muscular, es suficiente para desencadenar una forma severa de enfermedad muscular. De hecho, el corte controlado de la titina replica la falta de cohesión de los sarcómeros observada en pacientes con mutaciones de esta proteína, mostrando defectos estructurales similares a los de la enfermedad. Esta metodología de knock-out mecánica supone un hito para comprender la contribución mecánica de las proteínas y podría allanar el camino a nuevas estrategias terapéuticas para enfermedades cardiacas y musculares.
Resumen
Titin, the elastic protein scaffold of muscle sarcomeres, has multifunctional roles in mechanosignalling and is implicated in muscle disease. However, the consequences of disrupting titin’s mechanical function in vivo remain incompletely understood. Here, by leveraging site-directed polypeptide severing as a ‘mechanical knock-out’ method for abolishing force transmission across titin, we show that the loss of titin tension in homozygous mechanically knocked-out muscles reduces force generation and induces severe atrophy and widespread transcriptional dysregulation. Although mechanically knocked-out myofibres persist, they shrink and undergo progressive sarcomere depletion, which correlates with the rapid upregulation of muscle-specific RING finger protein 1 (MuRF1) and with altered levels of other titin-associated atrophy regulators. The affected fibres also exhibit mitochondrial aggregation and myonuclei internalization, preceded by desmin mislocalization. Heterozygous mechanically knocked-out muscles show milder phenotypes that closely resemble titin-related human myopathy. Our findings suggest that slack titin molecules drive muscle disease, potentially through mechanisms shared with other mechanical proteins.
julio 2025
Sobre el grupo investigador
El laboratorio de Mecánica Molecular del Sistema Cardiovascular del CNIC, liderado por el Dr. Jorge Alegre-Cebollada, estudia proteínas con función mecánica, con particular interés en aquellas que están implicadas en enfermedades cardiacas y musculoesqueléticas. La motivación de este equipo es mejorar el entendimiento, diagnóstico y tratamiento de enfermedades musculo-esqueléticas y cardiovasculares usando una visión multidisciplinar. Para ello, se llevan a cabo proyectos desde la perspectiva in vitro usando proteínas recombinantes para determinar el efecto desestabilizador de mutaciones de paciente hasta el análisis in vivo de sus efectos fisiológicos, histológicos y moleculares.
Referencia del artículo
Silva-Rojas, R., Vicente, N., Gavilán-Herrera, M. et al. Mechanically knocking out titin reveals protein tension loss as a trigger of muscle disease. Nat. Biomed. Eng (2025)
https://doi.org/10.1038/s41551-025-01403-x
