La evolución de los organismos multicelulares está muy condicionada por la capacidad de las células para comunicarse ente ellas y con su entorno. La aparición de receptores de membrana capaces de reconocer mensajeros químicos y físicos ha permitido la formación de comunidades celulares organizadas que posteriormente han dado lugar a seres pluricelulares donde la localización celular en el espacio y tiempo adecuados resulta crítica para la vida del organismo. Aunque es importante en todos los órganos y tejidos, es en el sistema inmunológico donde probablemente el movimiento celular resulta crítico ya que de él depende no sólo la homeostasis del sistema sino también su función. La complejidad de la respuesta inmune en vertebrados depende en gran medida del trabajo de patrulla de las diferentes células que lo componen y desde hace muchos años se postuló la existencia de una red de moléculas quimioatrayentes y de receptores responsables de la localización de cada tipo celular en tiempo y espacio definido. Inicialmente se pensó que algunos péptidos bacterianos como los formilpéptidos, o fracciones del complemento, como el C5a, eran responsables de esa función, pero pronto se observó que carecían de la especificidad necesaria para que sobre ellos descansara toda la organización de la respuesta inmunológica (1). En 1987, se identificó la Interleuquina 8, IL-8, una molécula capaz de atraer granulocitos pero inefectiva sobre monocitos (2). Ésta fue la primera evidencia de la existencia de moléculas quimioatrayentes capaces de atraer células para sustentar la organización y respuesta del sistema inmunológico y, por lo tanto, se había descrito el primer miembro de la familia de quimioquinas o, como inicialmente se consideraron, de las citoquinas quimioatrayentes.
La identificación de la proteína atrayente de monocitos tipo 1 (MCP-1 ó CCL2), capaz de atraer leucocitos mononucleares pero no polimorfonucleares (3), marcó el inicio de la búsqueda de nuevas moléculas que en la actualidad se agrupan en una familia con más de 50 quimioquinas y alrededor de 20 receptores.
Definido el papel de los pares quimioquina/receptor en el movimiento celular, es fácil suponer la participación de estas moléculas, además de en la formación de los órganos linfoides, en múltiples patologías relacionadas con procesos inflamatorios, entre ellas asma, arteriosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, encefalitis alérgica o psoriasis. También se las ha relacionado con la infección por el virus VIH-1 ya que dos de estos receptores, CCR5 y CXCR4 son correceptores para este virus, con las metástasis tumorales, y con el rechazo a transplantes. Estamos pues ante un grupo de moléculas de alto interés farmacológico y con gran proyección terapeútica.
Las quimioquinas actúan por unión a receptores de membrana pertenecientes a la familia de los GPCR ya que poseen siete dominios transmembrana y están acoplados a proteínas que unen nucleótidos de guanina, proteínas G (4). Los cambios conformacionales que provoca la unión del ligando exponen los residuos implicados en la asociación de una proteína Gi sirviendo de gatillo para el resto de la cascada señalizadora: incremento de calcio intracelular, inhibición de la actividad adenilato ciclasa, liberación de las subunidades Gβγ de la propia proteína Gi, activación de la fosfatidilinositol-3-quinasa, activación de quinasas relacionadas con el citosqueleto celular como la quinasa de adhesión focal, p125FAK, activación de MAP quinasas, etc., es decir, la señalización que conduce entre otras cosas a los cambios en el citosqueleto necesarios para que se produzca el movimiento celular (5).
La biología de las quimioquinas es compleja porque existe mucha promiscuidad entre ligandos y receptores, además las células pueden expresar simultáneamente más de un receptor distinto y tanto los ligandos como sus receptores forman complejos de mayor orden molecular, es decir oligomerizan (6). La existencia de complejos diméricos de receptor se ha demostrado in vitro e in vivo usando técnicas clásicas de coinmunoprecipitación y tecnología biofísica de transferencia de energía resonante entre moléculas (BRET y FRET). Estos complejos se forman realmente durante la síntesis y maduración de las proteínas en el retículo endoplásmico y aparato de Golgi y así alcanzan la membrana celular. Estudios realizados usando microscopía electrónica demuestran que realmente estos receptores se organizan en la membrana en complejos supramoleculares, como si fuesen «mazos de puros» donde las unidades mínimas son los homo- y heterodímeros (6). La unión ligando a su receptor dimérico hará que ese receptor cambie de conformación y señalice, pero además provoca la propagación del cambio conformacional a otros receptores presentes en el complejo supramolecular, lo que altera sus capacidades de unir ligando. Una vez que por acción del ligando el receptor es internalizado y desaparece de la superficie celular los demás receptores vuelven al estado de reposo inicial (Fig. 1) Homo- y heterodímeros están en el complejo en equilibrio dinámico que es regulado por la expresión de receptores en la células y los niveles de ligando en el medio extracelular (7).
La oligomerización de los receptores regula la señalización y función de las quimioquinas, la afinidad de los receptores por los ligandos y resultan críticos para definir las propiedades farmacológicas de estos mediadores inflamatorios.
Referencias:
- Baggiolini, M. Chemokines and leukocyte traffic. Nature 392:565-568 (1998).
- Yoshimura T. et al. Purification of a human monocyte-derived neutrophil chemotactic factor that has peptide sequence similarity to other host defense cytokines. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84:9233-9237 (1987).
- Yoshimura T. et al. Purification and amino acid analysis of two human monocyte chemoattractants produced by phytohemagglutinin-stimulated human blood mononuclear leukocytes. J. Immunol. 142:1956-1962 (1989).
- Murphy, P.M. The molecular biology of leukocyte chemoattractant receptors. Annu. Rev. Immunol. 12:593-633 (1994).
- Thelen M. and Stein JV. How chemokines invite leukocyte to dance. Nat. Immunology 9:953-959 (2008).
- Thelen M. et al. Chemokine receptor oligomerization: functional considerations Curr. Opin. Pharmacol. 10:38-43 (2010).
- Martínez Muñoz L. et al. Dynamic regulation of CXCR1 and CXCR2 homo- and heterodimers. J. Immunol. 183:7337-7346 (2009).