Las células reaccionan a cambios en el medio circundante alterando muchas de sus funciones, de esta manera se preserva la homeostasis necesaria para la supervivencia y la adaptación celular. Uno de los principales mecanismos de interpretación de la señal extracelular es la activación de vías de señalización por quinasas como las de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs). Existen múltiples vías de señalización por MAPK, que están evolutivamente muy conservadas en Eucariotas. En concreto, en mamíferos se pueden clasificar principalmente en cuatro grupos: ERK1/2, ERK5, JNK y p38MAPK. Cada grupo se activa preferentemente por distintas clases de estímulos, esto permite a la célula responder de una forma coordinada a una serie de estímulos divergentes que puedan llegar a la vez. La vía de las p38MAPK es uno de los sistemas más conservados y, por lo general, convierte una señal extracelular adversa (como irradiación, choque térmico u osmótico), daños en el DNA, o citoquinas, en una respuesta celular específica que permite a las células adaptarse a los cambios en su entorno (1). El grupo de las p38MAPK está compuesto por cuatro proteínas quinasas, p38α, p38β, p38γ y p38δ codificadas por diferentes genes. Las p38MAPK están reguladas por fosforilación mediada por las quinasas MKK3 y MKK6 y se pueden subdividir en dos grupos, por un lado las p38α y p38β y por otro las p38γ y p38δ, que se diferencian en: su patrón de expresión tisular, especificidad de sustrato y sensibilidad a compuestos inhibidores (1). Las características diferenciales entre los dos subgrupos de p38MAPK indican que pueden tener funciones fisiológicas muy diferentes. La p38α es la isoforma de la que más información se tiene ya que al ser muy abundantemente en todos los tejidos es la más estudiada. Casi la totalidad de las publicaciones donde se mencionan las p38MAPK, se refieren a la p38α. Contrariamente, existen pocos estudios encaminados a comprender las características específicas de las p38γ y p38δ también llamadas p38MAPK alternativas (2), pero no por ello son menos importantes, como veremos a continuación.
In vivo las p38MAPK contribuyen al control de multitud de procesos celulares y está bien documentado que desempeñan un papel fundamental en la regulación de la respuesta inmune, no sólo controlando la producción de citoquinas, sino modulando la activación de otras vías de señalización también implicadas en este proceso (1-3). Las p38MAPK tienen un papel dual en inflamación al ser activadas en respuesta a citoquinas inflamatorias y a su vez regular la síntesis de las mismas, lo cual ha despertado el interés de las empresas farmacéuticas en utilizar a estas quinasas como diana terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias (1). La p38α es la mejor caracterizada en términos de su papel en la inflamación y su papel en otros procesos entre los que se incluye el desarrollo de tumores está bien establecido (1, 2). En los últimos años las evidencias que implican a las p38MAPK alternativas, p38γ y p38δ, en diabetes, cáncer, regeneración muscular e inflamación han ido creciendo (2-7). Utilizando macrófagos derivados de médula ósea y un modelo de choque séptico en ratón, demostramos que p38γ y p38δ tienen una función esencial hasta entonces desconocida en la respuesta inmune modulando la producción de citoquinas inflamatorias, como TNFα, IL1β o IL6, a diferentes niveles: (i) regulando la expresión de componentes de otras vías de señalización esenciales para la síntesis de citoquinas durante la respuesta inmune, y/o (ii) modulando directamente la transcripción de citoquinas (3). Asimismo, ratones que carecen de p38γ y p38δ muestran una menor susceptibilidad al choque séptico, menos síntomas de artritis en un modelo de artritis inducida por colágeno, o menos colitis y dermatitis inducidas químicamente (3-6).
Además de la función crítica de p38γ y p38δ en inflamación, estas proteínas también juegan un papel oncogénico en ciertos escenarios al regular procesos implicados en la transformación celular maligna, como: la inhibición por contacto; migración celular; apoptosis; proliferación y tumorigénesis (7). Recientemente hemos demostrado que p38γ y p38δ son un vínculo entre la inflamación crónica y el cáncer. Utilizando modelos de cáncer de colon asociado a colitis y de cáncer de piel, mediante el tratamiento con agentes químicos pro-cancerígenos y pro-inflamatorios, hemos mostrado que los ratones deficientes en p38γ y p38δ no sólo muestran una menor producción de citoquinas y reclutamiento de células del sistema inmune en los focos de inflamación, sino que desarrollan menos tumores en el colon y en la piel (5, 6). Por todo esto no hay que ignorar el papel fundamental que estas quinasas desempeñan en el desarrollo de distintos tipos de patologías asociadas a inflamación, así como a procesos fisiológicos en los que la inflamación sea clave; además, todos estos hallazgos posicionan a las p38MAPK alternativas como posibles dianas terapéuticas para enfermedades inflamatorias y también para algunos tipos de cáncer. El uso de p38γ y p38δ como dianas terapéuticas podría obviar los efectos pleiotrópicos y adversos de numerosos inhibidores de p38αMAPK que se están probando en la actualidad en el tratamiento de algunas enfermedades inflamatorias (1).

Referencias:
- Cuenda A & Rousseau S (2007) p38 MAP-kinases pathway regulation, function and role in human diseases. Biochim Biophys Acta. 1773, 1358-1375. PubMed PMID: 17481747.
- Risco A & Cuenda A (2011) New insights into the p38γ and p38δ MAPK pathways. Journal of Signal Transduction 2012: 520289. doi: 10.1155/2012/520289.
- Risco A, Del Fresno C, Mambol A, Alsina-Beauchamp D, Mackenzie KF, Yang HT, Barber DF, Morcelle C, Arthur JS, Ley SC, Ardavin C & Cuenda A (2012) p38γ and p38δ kinases regulate the Toll-like receptor 4 (TLR4)-induced cytokine production by controlling ERK1/2 protein kinase pathway activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 109, 11200-5. doi: 10.1073/pnas.1207290109.
- Criado G, Risco A, Alsina-Beauchamp D, Pérez-Lorenzo MJ, Escós A & Cuenda A (2014). Alternative p38 mitogen-activated protein kinases are essential for collagen-induced arthritis. Arthritis Rheumatol. 66, 1208-17. doi: 10.1002/art.38327.
- del Reino P, Alsina-Beauchamp D, Escós A, Cerezo-Guisado MI, Risco A, Aparicio N, Zur R, Fernandez-Estévez M, Collantes E, Montans J & Cuenda A (2014) Pro-oncogenic role of alternative p38 mitogen-activated protein kinases p38γ and p38δ. Carcer Research 74, 6150-60. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0870.
- Zur R, Garcia-Ibanez L, Nunez-Buiza A, Aparicio N, Liappas G, Escós A, Risco A, Page A, Saiz-Ladera C, Alsina-Beauchamp D, Montans J, Paramio JM & Cuenda A. (2015) Combined deletion of p38γ and p38δ reduces skin inflammation and protects from carcinogenesis Oncotarget 6, 12920-35. PubMed PMID: 26079427.
- Cerezo-Guisado MI, del Reino P, Remy G, Kuma Y, Gallego-Ortega D & Cuenda A. (2011) Evidence of p38γ and p38δ involvement in cell transformation processes. Carcinogenesis. 32(7), 1093-1099. doi: 10.1093/carcin/bgr079.