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Homenaje a la Prof. Margarita Lorenzo: Obesidad, inflamación y resistencia a insulina

La resistencia a la acción de la insulina (respuesta menor a la hormona) en el músculo esquelético es uno de los primeros defectos detectables en los humanos con Diabetes tipo 2. La Obesidad es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de esta patología y concretamente los depósitos centrales de grasa (obesidad visceral) se han asociado con estas patologías.

El órgano adiposo está formado por varios depósitos de grasa que ejercen diferentes funciones fisiológicas e implicaciones fisiopatológicas. Actualmente está totalmente aceptado que el tejido adiposo blanco no es un mero almacén de energía y es considerado un órgano endocrino. Este tejido produce una gran variedad de adipoquinas y citoquinas que pueden actuar modulando la sensibilidad a insulina. La resistencia a la acción de la insulina en el músculo esquelético, tejido responsable del 80% del transporte de glucosa insulino-dependiente, es uno de los primeros defectos detectables en los humanos con Diabetes de tipo 2 (T2D), siendo la obesidad, concretamente la visceral, el factor de riesgo más importante para el desarrollo de la misma. La obesidad se considera como un estado crónico de inflamación de baja intensidad, ya que en estas circunstancias, el perfil secretor de este tejido se encuentra alterado detectándose un incremento de citoquinas con actividad inflamatoria. Estas moléculas pueden ejercer efectos locales en la fisiología del propio tejido adiposo así como efectos potenciales sistémicos en otros órganos como el músculo esquelético, que culminarían en la aparición de resistencia a insulina (1). Por otro lado, el tejido adiposo marrón, debido a su capacidad para desacoplar la respiración mitocondrial, juega un importante papel en el balance energético. Alteraciones en este tejido se han relacionado con situaciones de resistencia a insulina, obesidad y T2D, sugiriendo que podría participar en el mantenimiento del peso corporal en humanos (Figura 1).

Una de las principales funciones de la insulina es la regulación de los niveles plasmáticos de glucosa, controlando la captación de la misma por los tejidos periféricos insulino-dependientes, fundamentalmente el músculo y el tejido adiposo, e inhibiendo su producción en el hígado. Estos tejidos captan la glucosa por transporte facilitado a través del transportador GLUT4, que en respuesta a la insulina se transloca a la membrana plasmática. De la compleja red de señalización por la que la insulina media sus acciones biológicas tras la unión a su receptor de membrana (IR) y activación por fosforilación en Tyr de los sustratos de los mismos (IRS), parece haber un amplio consenso sobre la implicación de la fosfatidilionositol 3-quinasa (PI3K) y por debajo de ésta, de la Ser/Thr quinasa AKT en la translocación de GLUT4. La regulación negativa de la cascada de señalización de la insulina es necesaria para terminar la transmisión de la señal y puede implicar varios niveles, como degradación vía proteosoma de los IRSs, defosforilación mediada por fosfatasas, así como fosforilación en Ser/Thr de los IRSs .

El grupo de investigación creado por la Dra. Margarita Lorenzo lleva varios años trabajando en el conocimiento de las rutas de señalización de la insulina en el tejido adiposo y en el músculo esquelético, así como en los mecanismos moleculares implicados en la resistencia a insulina asociada a la obesidad. Una de las principales hipótesis que conectan obesidad con resistencia a insulina y T2D se centra en el papel endocrino del tejido adiposo. En este sentido, el perfil de secreción pro-inflamatorio característico en la obesidad favorecería la inhibición de la cascada de señalización de la insulina. En concreto, se ha propuesto al TNF-a y la IL-6 como el nexo de unión entre adiposidad y desarrollo de resistencia a insulina. En nuestro grupo hemos comprobado que el TNF-a induce resistencia a insulina tanto en adipocitos como en células musculares por diversos mecanismos que impiden la señalización de la insulina a nivel de los IRSs a través de la activación de quinasas proinflamatorias y de estrés, la producción de ceramidas, la activación de fosfatasas como la PTP1B o el incremento en la expresión de la proteína SOCS3 (2;3). Además, estudios realizados en nuestro laboratorio con adipocitos humanos demuestran por primera vez una respuesta diferencial a citoquinas proinflamatorias en función de su origen (4) y que la hiperinsulinemia compensatoria característica de los estadios iniciales de la T2D, altera la función secretora del adipocito produciendo resistencia a insulina no sólo en la propia célula adiposa sino también en otros tejidos como el músculo esquelético (5).

La utilización de agonistas de receptores nucleares como aproximación terapéutica para el tratamiento de resistencia a insulina también ha sido objeto de estudio en nuestro grupo de investigación. En este sentido, nuestro laboratorio ha establecido la acción positiva de la Rosiglitazona, agonista de PPAR que se utiliza actualmente para el tratamiento de la T2D, sobre el metabolismo y la cascada de señalización de la insulina en los adipocitos marrones. Además, hemos comprobado las propiedades antiinflamatorias de los agonistas de los LXRs que son capaces de revertir la resistencia a insulina sobre el transporte de glucosa en adipocitos y miocitos (2). Más recientemente, hemos explorado la posible reactivación de los adipocitos marrones presentes en los depósitos de grasa blanca como estrategia terapéutica para el tratamiento de la obesidad. En este sentido, hemos comprobado que la activación farmacológica de la quinasa AMPK, clave para el proceso de diferenciación del tejido adiposo marrón, produce un incremento en la presencia de adipocitos marrones en los depósitos de grasa blanca (6).

Referencias:
  1. Maury,E, Brichard,SM: Adipokine dysregulation, adipose tissue inflammation and metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol 314:1-16, 2010
  2. Fernandez-Veledo,S, Nieto-Vazquez,I, Vila-Bedmar,R, Garcia-Guerra,L, Alonso-Chamorro,M, Lorenzo,M: Molecular mechanisms involved in obesity-associated insulin resistance: therapeutical approach. Arch Physiol Biochem 115:227-239, 2009
  3. Nieto-Vazquez,I, Fernandez-Veledo,S, de Alvaro,C, Lorenzo,M: Dual role of interleukin-6 in regulating insulin sensitivity in murine skeletal muscle. Diabetes 57:3211-3221, 2008
  4. Fernandez-Veledo,S, Vila-Bedmar,R, Nieto-Vazquez,I, Lorenzo,M: c-Jun N-terminal kinase 1/2 activation by tumor necrosis factor-alpha induces insulin resistance in human visceral but not subcutaneous adipocytes: reversal by liver X receptor agonists. J Clin Endocrinol Metab 94:3583-3593, 2009
  5. Fernandez-Veledo,S, Nieto-Vazquez,I, de Castro,J, Ramos,MP, Bruderlein,S, Moller,P, Lorenzo,M: Hyperinsulinemia induces insulin resistance on glucose and lipid metabolism in a human adipocytic cell line: paracrine interaction with myocytes. J Clin Endocrinol Metab 93:2866-2876, 2008
  6. Vila-Bedmar,R, Lorenzo,M, Fernandez-Veledo,S: Adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase-mammalian target of rapamycin cross talk regulates brown adipocyte differentiation. Endocrinology 151:980-992, 2010
Enlace de interés:

Vídeo homenaje a la Prof. Margarita Lorenzo: http://vimeo.com/16954861

Entrevista a Sonia Fernández Veledo

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- La verdad es que desde pequeñita siempre tuve cierta inquietud por todo lo relacionado con las ciencias de la vida. «Érase una vez el cuerpo humano» era una de mis series de dibujos favorita. Me maravillaba cómo las plaquetas se colocaban para cicatrizar una herida o cómo corrían los impulsos nerviosos. Pero fue a los 16 años cuando vi claramente a qué me quería dedicar, acababa de ver «Los últimos días del Edén» con Sean Connery, un científico que descubre en la selva de Brasil una sustancia que cura el cáncer. Creo que fue en ese momento cuando decidí que quería estudiar Bioquímica, dedicarme a la investigación y viajar a los lugares más insospechados, a la búsqueda del tratamiento para alguna de las muchas enfermedades que a día de hoy no tienen cura. Evidentemente, muchos de los sueños de juventud son eso, sueños. Aunque en mi caso me puedo sentir satisfecha, conseguí estudiar Bioquímica y dedicarme a lo que más me gusta, la ciencia.

P.- ¿Le influyó alguien de forma especial? 

R.- El apoyo incondicional de mi familia ha sido imprescindible pero ha habido dos personas que han influido claramente en mi carrera científica. Por un lado, Marçal Pastor-Anglada, mi «padre científico». Él fue quien me brindó la primera oportunidad ofreciéndome la posibilidad de realizar la tesis en su grupo de investigación. Me contagió su amor por la ciencia, confió en mi y me ayudó a levantar el vuelo…Fue más que un director de tesis y tengo la inmensa suerte de seguir contando con su apoyo. Pero también he tenido una «madre científica», Margarita Lorenzo, junto a la que he «volado» durante los últimos años. Con ella seguí disfrutando de la ciencia, viajé, di mis primeros pasos como investigadora a nivel internacional y aprendí que el trabajo en equipo es uno de los secretos del éxito. Su generosidad ha sido clave en el desarrollo de mi carrera profesional y por ello le estaré eternamente agradecida. Desgraciadamente se ha ido demasiado pronto pero estoy convencida de que le gustaría saber que «ha creado escuela» y que sus chicas (como le gustaba llamarnos), seguiremos trabajando, estemos donde estemos, con la pasión y la constancia que siempre nos transmitió.

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cual sigue siendo fiel?

R.- Sí, o al menos lo intento. Cuando estaba estudiando Bioquímica conocí al Dr. Manuel Elkin Patarroyo, al que admiraba no sólo por su carrera científica sino también por sus valores humanos. Fueron básicamente 3 minutos de conversación, conseguí hacerme una foto con él y que me firmara un autógrafo (de un cazador de ilusiones). Vamos, como una adolescente delante de su cantante favorito…Recuerdo que le dije que le admiraba, que yo me quería dedicar a la ciencia…y él me contestó que nunca dejara de perseguir mis sueños, porque a veces se vuelven realidad. Y eso es lo que intento, tanto en mi carrera científica como en mi vida personal, trabajar y esforzarme para intentar conseguir mis metas. Considero que la suerte juega un papel muy importante en nuestras vidas pero cuando te sonríe hay que estar preparado… 

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.-Estudié Bioquímica en la Universidad de Barcelona. Allí también realicé mi Tesis Doctoral en el Laboratorio de Marçal Pastor-Anglada. Posteriormente, obtuve un contrato «Juan de la Cierva» del Ministerio de Ciencia e Innovación para trabajar en el Laboratorio de Margarita Lorenzo, así que dejé los transportadores de nucleósidos y mi querida Barcelona para trasladarme a Madrid y redireccionar mi investigación hacia la resistencia a insulina y la Diabetes de Tipo 2. En el 2007 realicé una estancia en The Scripps Research Institute (La Jolla, California) y a la vuelta continué mi labor investigadora junto a Margarita gracias a un contrato de perfeccionamiento de doctores del Instituto de Salud Carlos III. Durante el 2009 he trabajado con Manuel Fresno Escudero del Centro de Biología Molecular «Severo Ochoa» y he colaborado con Federico Mayor-Menéndez del mismo centro.

P.- ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Aunque hoy en día en España se hace ciencia de muy alto nivel, tengo la espinita clavada de no haberme ido a hacer un postdoc largo en el extranjero. Claro que de ser así, probablemente mi trayectoria científica hubiera sido muy diferente. No habría tenido la suerte de trabajar junto a Margarita. Con ella mi etapa postdoctoral ha sido «especial», su confianza en mí y su generosidad me han permitido aprender a gestionar un grupo, a establecer colaboraciones, a ser la investigadora principal de un proyecto… Así que no me arrepiento de ninguna de las decisiones que he ido tomando a lo largo de mi vida porque es necesario equivocarse para realmente valorar los aciertos.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- Aunque no tiene que ver con mi campo ni con las Ciencias de la Vida, para mí el principal avance científico del siglo pasado fueron las redes de comunicación e Internet, sin lugar a dudas. En mi opinión ha sido el gran invento del siglo XX no sólo porque permite divulgar el conocimiento y el acceso a la información de manera masiva e inmediata sino también por el impacto que ha tenido en nuestra sociedad.

Perfil de Sonia Fernández Veledo

Margarita Lorenzo (Madrid, 1958-2010) fue Catedrática de Universidad en el Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular II de la Universidad Complutense de Madrid, donde fundó el grupo de investigación «Obesidad, inflamación y resistencia a insulina» (1999). Tras licenciarse en Biología (1980) y doctorarse (1984) por la Universidad Autónoma de Madrid, realizó una estancia postdoctoral en el Reino Unido. La Dra. Lorenzo era Académica de la Real Academia Nacional de Farmacia, asesora de la Fundación Alicia Koplowitz y delegada española del grupo europeo EU/COST.

Sonia Fernández Veledo (Barcelona, 1977) se licenció en Bioquímica (2000) y doctoró (2004, Premio Extraordinario) en la Universidad de Barcelona. Su etapa posdoctoral se desarrolló principalmente en el grupo de investigación fundado por la Dra. Lorenzo, que actualmente lidera. Sus estudios se han centrado en los mecanismos moleculares implicados en la resistencia a insulina y diabetes de tipo II asociada a obesidad. Su trabajo ha sido reconocido con el «Premio Sergio Vidal» a jóvenes investigadores menores de 35 años (2009) y por el «Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos» (2010).