El proceso de metástasis es responsable de más del 90% de las muertes asociadas a cáncer. No es por tanto el tumor primario nuestro mayor enemigo sino la diseminación incontrolada de sus células por diferentes órganos internos. La metástasis tumoral es un proceso complejo que implica varios pasos autolimitantes que abarcan desde el momento en que la célula cancerígena se desprende del tumor hasta que coloniza un órgano distante. Estos pasos incluyen intravasación para acceder al torrente circulatorio, supervivencia en el flujo sanguíneo, extravasación y, finalmente, capacidad de la célula para adaptarse a crecer en un medio hostil como puede ser el microambiente del órgano receptor (por ejemplo, el hígado o los pulmones). Todos estos pasos implican un proceso de «fitness» continuado de la célula tumoral, acompañada de un proceso de selección darwiniana que hace que, afortunadamente, muy pocas células consigan la colonización final. En muchos casos, como en el cáncer colorrectal, este proceso de adaptación abre una ventana de tiempo lo suficientemente amplia (años) para permitirnos detectar el tumor y tratarlo de forma eficaz antes de que adquiera sus propiedades más invasivas y metastáticas. Conviene recordar que en la gran mayoría de los casos no existen diferencias genéticas significativas entre la célula del tumor primario y la célula metastática. Por tanto, y con vistas a posibles terapias, lo lógico sería buscar diferencias a nivel de proteínas que puedan ser usadas como dianas terapéuticas.
La mayoría de los tumores sólidos presentan predilección por ciertos órganos específicos para la metástasis. Así, el cáncer de mama forma metástasis preferentemente en pulmones, cerebro o hueso, el melanoma en hígado o pulmones y el cáncer colorrectal preferentemente en hígado. Los factores que controlan esta predilección son tanto fisiológicos (p.e. la circulación portal entre el intestino y el hígado), como moleculares que favorecen la implantación o colonización del órgano receptor. En los últimos años, nuestro grupo ha utilizado modelos de líneas celulares isogénicas para identificar y estudiar aquellas proteínas expresadas diferencialmente en células metastáticas de cáncer colorrectal. Se trata de células que a pesar de tener la misma carga genética poseen muy diferente capacidad metastática. Utilizando técnicas proteómicas avanzadas hemos identificado proteínas más abundantes y relevantes en metástasis. Entre las proteínas identificadas como más abundantes destacaba la presencia de la cadherina 17 (CDH17), también conocida como LI-cadherina («liver-intestine»). Esta cadherina pertenece a la familia de las cadherinas 7D, una familia relativamente poco conocida de cadherinas conteniendo 7 dominios extracelulares. Esta proteína se expresa en tejidos fetales y en mucosa de colon normal. En los tumores primarios disminuye su expresión y vuelve a aumentar durante la metástasis hepática.
Utilizando experimentos de silenciamiento génico observamos que células «knockout» para CDH17 de cáncer colorrectal presentaban una menor capacidad de adhesión y proliferación, propiedades críticas para la implantación celular en el órgano distante. Por otro lado, detectamos la capacidad de CDH17 para unirse y activar la integrina α2β1. Las integrinas son moléculas clave en señalización celular y, particularmente, en la comunicación de la célula con las proteínas de la matriz extracelular. Aunque existen 24 subunidades diferentes entre α y β, en realidad cada tipo celular expresa preferentemente unos pocos heterodímeros. Así las células de cáncer de colon metastáticas expresan preferentemente las integrinas α2β1 y α6β4. Para nuestra sorpresa, descubrimos que la activación de la integrina α2β1 por la CDH17 se debía a la presencia de un motivo RGD en su secuencia. Los motivos RGD fueron descubiertos por el grupo de Erkki Ruoshlati hace más de 30 años como motivo de reconocimiento principal entre proteínas de la matriz extracelular (fibronectina, vitronectina,…), que contienen esta secuencia RGD, y las integrinas celulares. El motivo RGD supuso un hallazgo esencial para comprender los mecanismos de transmisión bidireccional de señales entre las células y la matriz extracelular.
Dado que existen más de 500 proteínas que contienen motivos RGD y que en muchos casos se desconoce su función, el papel de ciertas cadherinas como ligandos potenciales de integrinas ha sido ampliamente ignorado. Nosotros hemos observado y caracterizado la presencia de motivos RGD en varias cadherinas, fundamentalmente CDH17 y CDH5, también llamada VE-cadherina o cadherina vascular-endotelial, que juega un papel fundamental en los procesos de angiogénesis. Hemos demostrado que estos motivos RGD son fundamentales para el proceso de activación de la integrina α2β1 en células metastáticas de diferentes tumores (colon, mama y melanoma hasta la fecha), lo cual conduce a un aumento de la adhesión, invasión y proliferación de dichas células. El dato más prometedor reside en la capacidad de utilizar anticuerpos monoclonales específicos de los motivos RGD de cadherinas para frenar el desarrollo y la capacidad de colonización de dichas células metastáticas y conseguir así un aumento en la supervivencia de los pacientes de cáncer. Actualmente estamos ensayando el valor terapéutico de dichos anticuerpos monoclonales. En cualquier caso, resulta interesante comprobar cómo viejos conceptos que se creían absolutamente establecidos, como por ejemplo la activación de integrinas por motivos RGD, pueden sufrir una completa reevaluación, con importantes consecuencias clínicas, debido a la participación de nuevos actores moleculares, como las cadherinas, previamente desconocidos.
Referencias:
- Ruoslahti E. The RGD story: a personal account. Matrix Biol 2003; 22: 459-465
- Bartolomé RA, Peláez-García A, Gómez I, Torres S, Fernández-Aceñero MJ, Escudero-Paniagua B,Imbaud, J.I. and JI Casal. An RGD motif present in cadherin 17 induces integrin activation and tumor growth. J Biol Chem 2014; 289: 34801-34814.
- Bartolomé RA, Barderas R, Torres S, Fernández- Aceñero MJ, Mendes M, García-Foncillas J, López-Lucendo M and J. I. Casal. Cadherin-17 interacts with alpha2beta1 integrin to regulate cell proliferation and adhesion in colorectal cancer cells causing liver metastasis. Oncogene 2014; 33: 1658-1669.
- Hynes RO. Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines. Cell 2002; 110: 673-687.