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Metabolismo y acción de las hormonas tiroideas en el cerebro

Las hormonas tiroideas, T4 y T3, son esenciales para el desarrollo y función del cerebro y de la mayoría de los tejidos. La hormona activa es T3, que se genera a partir de T4 en los tejidos, y regula la expresión del 5-7% del genoma. Deficiencias de esta hormona producen síndromes con alteraciones neurológicas y déficit intelectual.
Por Juan Bernal Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, CSIC y Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid jbernal@iib.uam.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2019.01.1

Las hormonas tiroideas, T4 (3,5,3′,5′ tetrayodo-L-tironina, tiroxina) y T3 (3,5,3′ triyodo-L-tironina) son aminoácidos yodados producidos en la glándula tiroides. Regulan muchos procesos del desarrollo y metabolismo de prácticamente todos los tejidos en vertebrados, especialmente el sistema nervioso central. Las enfermedades tiroideas son de las más frecuentes, y las carencias de yodo, así como el hipotiroidismo durante el embarazo y la lactancia pueden afectar seriamente la estructura y función del cerebro de la progenie (cretinismo). La importancia de estas hormonas en la fisiología hace que el organismo disponga de abundantes reservas para evitar deficiencias, por ejemplo, la glándula tiroides almacena hormonas suficientes para un mes.

De las dos hormonas, la hormona activa es la T3. La secreción tiroidea en el ser humano consta de un 5% de T3 y un 95% de T4. Esta última es una prohormona, que se transforma en T3 en los tejidos extratiroideos mediante desyodación en 5’ catalizada por las desyodasas tipos 1 (D1) y 2 (D2), codificadas por los genes Dio1 y Dio2. La degradación de T4 y T3 se cataliza por otra desyodasa, la D3 (gen Dio3). Estas desyodasas son selenoproteínas, que en su centro activo poseen el aminoácido Se-cisteína, que usa el codón UAG que generalmente es un codón de terminación. El 80% del pool extratiroideo de T3 se produce por desyodación de la T4. Es una reacción muy importante porque las actividades D2 y D3 regulan localmente la disponibilidad de esta hormona a nivel tisular (1). La D2 se inhibe por el substrato T4, que acelera su degradación en proteasomas. En cerebro, donde la mayor parte de la T3 se origina localmente en astrocitos (2), este mecanismo mantiene las concentraciones de T3 constantes en un amplio margen de oscilación de la secreción de T4 (3).

Hace años demostramos que Dio2 se expresa en astrocitos y tanicitos, y describimos un mecanismo por el cual la T4 circulante tiene acceso a los astrocitos donde se produce la desyodación y generación de T3 (2). De los astrocitos, la T3 se transporta por mecanismos desconocidos al resto de las células neurales. La T3 actúa en las células diana regulando la expresión génica a nivel de transcripción mediante la interacción con receptores nucleares. Los receptores son factores de transcripción regulados por el ligando, que pueden activar o reprimir la expresión génica (4). Nuestro laboratorio ocupa una posición de liderazgo en la caracterización de los genes regulados por T3 en el cerebro. El número de genes bajo regulación por T3 es muy extenso. En células primarias de corteza cerebral de ratón, por ejemplo, T3 regula más de 1400 genes, y de ellos unos 300 directamente a nivel de transcripción (5).

La deficiencia de hormona tiroidea durante el desarrollo da lugar a diversos síndromes que cursan con déficit intelectual, retrasos del crecimiento y enanismo, y alteraciones neurológicas. Una causa común ha sido la deficiencia de yodo que ha afectado a gran parte de la Humanidad a lo largo de la Historia, dando lugar a bocio y cretinismo endémicos. Para evitar la deficiencia de yodo se recomienda la ingesta de sal yodada, y suplementos de yodo en embarazadas y mujeres lactantes. Otra causa es el hipotiroidismo congénito, que afecta a 1/2500 recién nacidos y es prevenible mediante el tamizado neonatal y tratamiento con T4. La eficacia del tratamiento en los casos positivos hace esta condición la causa más frecuente de deficiencia intelectual prevenible.

Pero la afección más severa es el síndrome de Allan Herdon-Dudley, causado por mutaciones en el transportador de monocarboxilatos 8 (MCT8) (6). MCT8 es una proteína de la membrana celular, de 12 dominios transmembrana, que facilita el transporte bidireccional de T3 y T4 a través de la membrana. Las mutaciones de MCT8 dan lugar a un cuadro endocrino, con retraso global del desarrollo y alteraciones de las concentraciones séricas de T4 y T3, y a un cuadro neurológico caracterizado por hipotonía neonatal severa, disquinesias paroxísticas, falta de adquisición del lenguaje y un cociente intelectual por debajo de 40. El síndrome se debe al fallo de transporte de hormona tiroidea en cerebro a través de la barrera hematoencefálica (6). Nuestro grupo, además de confeccionar una guía clínica, que propició el diagnóstico de los primeros pacientes en España, ha realizado contribuciones claves para entender la fisiopatología del síndrome, como la demostración del papel de la barrera hematoencefálica. También hemos realizado el único estudio histopatológico disponible hasta la fecha (7), que demostró la presencia de hipotiroidismo en el cerebro de feto con la mutación desde al menos la semana 30 de gestación. En la actualidad, el esfuerzo se está dirigiendo hacia la posibilidad del uso de agentes hormonales agonistas de los receptores de T3 que usen un transportador distinto de MCT8 para atravesar la barrera hematoencefálica.

Esquema del transporte y metabolismo de las hormonas tiroideas en el cerebro. Modified with permission from J.E. Rinholm & L.H. Bergebrsen, Nature 487: 435, 2012. La T4 (◊) y la T3 (ο) atraviesan el endotelio de la microvasculatura cerebral mediante un mecanismo de transporte facilitado por el transportador de monocarboxilatos 8 (MCT8). Este transportador es una proteína de la membrana celular con 12 dominios transmembrana, que también está presente en la membrana de los astrocitos. MCT8 facilita el transporte bidireccional de T4 y T3 a través de las membranas luminal y abluminal de las células endoteliales que forman la barrera hematoencefálica. La T4 y la T3 pasan al espacio intersticial, y a las células neurales. La T3 se une a los receptores nucleares y regula la expresión génica de neuronas, astrocitos, oligodendrocitos, microglia, y células endoteliales, con un complejo patrón espacio-temporal. La T4 sirve como sustrato de la desyodasa tipo 2 (D2), una enzima del retículo endoplásmico, para producir T3 que se une al pool que procede del plasma. En el cerebro fetal y postnatal, casi la totalidad de la T3 es de origen glial, lo que permite una regulación local y temporal muy precisa del aporte de T3. En el cerebro adulto aproximadamente el 50% de la T3 se genera localmente y el resto procede de la sangre. La T4 y la T3 se degradan en las neuronas por la actividad de la desyodasa 3, una enzima de membrana plasmática, generando los metabolitos inactivos rT3 y T2, respectivamente.
Referencias:
  1. Hernandez A, Morte B, Belinchón MM, Ceballos A, Bernal J. (2012) Critical role oftypes 2 and 3 deiodinases in the negative regulation of gene expression by T3 in the mouse cerebral cortex. Endocrinology.153:2919-2928.
  2. Guadaño-Ferraz, A., M.J. Obregon, D.L. St Germain, and J. Bernal, (1997) The type 2 iodothyronine deiodinase is expressed primarily in glial cells in the neonatal rat brain. Proc Natl Acad Sci U S A,. 94:10391-10396.
  3. Morte B, Ceballos A, Diez D, Grijota-Martínez C, Dumitrescu AM, Di Cosmo C,Galton VA, Refetoff S, Bernal J. (2010) Thyroid hormone-regulated mouse cerebral cortex genes are differentially dependent on the source of the hormone: a study inmonocarboxylate transporter-8- and deiodinase-2-deficient mice. Endocrinology 151:2381-2387.
  4. Morte, B., Manzano, J., Scanlan, T., Vennström, B., & Bernal, J. (2002). Deletion of the thyroid hormone receptor alpha 1 prevents the structural alterations of the cerebellum induced by hypothyroidism. Proc Nat Acad Sci, 99: 3985–3989.
  5. Gil-Ibañez, P., García-García, F., Dopazo, J., Bernal, J., & Morte, B. (2017). Global Transcriptome Analysis of Primary Cerebrocortical Cells: Identification of Genes Regulated by Triiodothyronine in Specific Cell Types. Cerebral Cortex 27: 706–717.
  6. Bernal, J., Guadaño-Ferraz, A., & Morte, B. (2015). Thyroid hormone transporters—functions and clinical implications. Nature Rev Endocrinology, 11: 690-701.
  7. López-Espíndola, D., C. Morales-Bastos, C. Grijota-Martínez, X.H. Liao, D. Lev, E. Sugo, C.F. Verge, S. Refetoff, J. Bernal, and A. Guadaño-Ferraz (2014). Mutations of the thyroid hormone transporter MCT8 cause prenatal brain damage and persistent hypomyelination. J Clin Endocrinol Metab,. 99(12): p. E2799-804.
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Entrevista a Juan Bernal

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial? 

R.- En realidad no se puede decir que surgiera en algún momento concreto. Desde que era niño me atraían las historias sobre ciencia y de científicos, como los personajes de las novelas de Julio Verne. Durante mis estudios de Medicina en Sevilla en los años sesenta, y dada la escasa actividad investigadora que se realizaba en la facultad, me acerqué al profesor Manuel Losada, que dirigía un laboratorio de excelencia sobre fotosíntesis en la Facultad de Ciencias. En su laboratorio de prácticas para alumnos adquirí una buena base elemental de bioquímica, aprendí de forma práctica lo que eran las enzimas, e incluso llegué a utilizar el aparato de Warburg. Finalmente me recomendó que explorara la posibilidad de dedicarme a la investigación en endocrinología y me puso en contacto con la Dra. Gabriella Morreale en el CIB. Así pues, el Prof. Losada fue decisivo en mi carrera.

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel?

R.- El medio en que crecí no era el más apropiado para despertar y desarrollar una vocación científica. Durante la carrera de Medicina los consejos que recibía iban en la dirección de que debería dedicarme a la medicina privada. En los años 60 los médicos, al terminar la licenciatura comenzaban la práctica privada, y pocos nos planteábamos una carrera científica.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad? 

R.- Tras obtener la licenciatura en Medicina en 1969, y siguiendo los consejos del Prof. Manuel Losada, como indico anteriormente, me puse en contacto con los Dres. Francisco Escobar del Rey y Gabriella Morreale, que me admitieron en su Laboratorio de Estudios Tiroideos ubicado en el Centro de Investigaciones Biológicas. El tema de la tesis fue la demostración de que la tiroxina es una prohormona que se convierte por desyodación en la hormona activa triyodotironina (T3). Finalizada la Tesis Doctoral en 1974, conseguí una beca postdoctoral de la Fundación Fullbright para trasladarme a la Universidad de Chicago donde trabajé en diversos aspectos de los receptores nucleares de T3, que acababan de ser descubiertos. En 1975 conseguí la plaza de colaborador científico del CSIC, pero no me incorporé a mi puesto en el Instituto Gregorio Marañón del CIB hasta 1977. Con el traslado de parte del Marañón a la Facultad de Medicina de la UAM, se gestó el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols. Es en este centro donde he realizado la mayor parte de mi actividad científica, con la excepción de diversas estancias sabáticas en el extranjero: dos años (1981-82) en la Universidad de Helsinki, dos estancias de un año cada una (1988-89 y 1993-94) en el Research Institute of Scripps Clinic, en La Jolla, California, y una estancia corta como profesor invitado en el Departamento de Endocrinología de la Universidad de Pisa (2004). Además de la actividad científica, he realizado labores administrativas como director del Instituto, coordinador del Área de Biología y Biomedicina del CSIC, y miembro de la comisión de biomedicina de la ANEP.

Globalmente estoy muy satisfecho de mi trayectoria y de la labor realizada. Posiblemente, si las circunstancias hubiesen sido más favorables hubiera realizado el programa MIR para completar mi formación clínica antes de iniciar la carrera investigadora. En 1969, y en España, el dilema se planteaba, quizás erróneamente, como una decisión que llevaba a diferentes caminos mutuamente excluyentes. Cuando me trasladé a Chicago como postdoctoral estaba en posesión del certificado del Educational Council for Foreign Medical Graduates que me hubiera permitido trabajar como médico residente, pero me absorbió la actividad investigadora; esto y el hecho de conseguir la plaza de colaborador científico del CSIC en 1975, hicieron que finalmente me decidiera por dedicarme por entero a la investigación.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? 

R.- Creo que las características que definen a un buen investigador o investigadora pertenecen a diversas categorías que pueden, o no, obviamente, coincidir en una determinada persona. En primer lugar, es necesario tener una gran curiosidad y muchas ganas de aprender. El buen científico se pregunta no sólo por cómo son las cosas (fenomenología) sino también por cómo ocurren (causalidad). Una vez que una persona está instalada en la actividad científica, y hace de ella una profesión, son muy útiles otras cualidades que pertenecen a la esfera de la inteligencia emocional, tesón, perseverancia, capacidad de superar las frustraciones, muy frecuentes en el trabajo experimental; flexibilidad para adaptarse a los cambios de paradigma, con la convicción de que cualquier conclusión en ciencia es siempre provisional. Otras cualidades que pueden potenciar o, en su caso, compensar la deficiencia de alguna de las anteriores son la capacidad de relacionarse y establecer colaboraciones con colegas, y habilidad para dirigir un grupo de investigación.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica? 

R.- Elegir muy bien el tema de investigación y el grupo donde llevarlo a cabo. Es importante elegir un tema de investigación actual, con futuro pero huyendo de modas. La lectura de revistas como Nature, Science o Cell, puede dar importantes pistas. Este consejo es especialmente aplicable a estudiantes que están trabajando en su Tesis Doctoral, y quieren seguir una carrera científica. La elección del grupo es fundamental, y debe hacerse teniendo en cuenta que puede ser decisivo en la carrera de un investigador. En caso de planear una estancia postdoctoral de varios años en el extranjero, por otra parte muy recomendable, se debe saber muy bien cómo es el laboratorio receptor, incluso planificando una visita previa. En cuanto a la actividad diaria, es fundamental llevar bien, con detalle, los cuadernos de protocolo, seguir la literatura científica, no sólo del tema particular de investigación sino de las grandes líneas de la investigación actual, prestando especial atención a las metodologías, y asistir a los seminarios del centro aunque no estén directamente relacionados con el tema de trabajo.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia? ¿Cómo ve el futuro de esta área científica? 

R.- Mi área de trabajo es el mecanismo de acción de las hormonas tiroideas en el desarrollo del cerebro. Durante años hemos estudiado la interacción de las hormonas tiroideas con sus receptores nucleares en el tejido neural y hemos identificado un gran número de genes que se regulan por estas hormonas durante el desarrollo. Este tema está relacionado con las patologías endocrinas que dan lugar a deficiencias de hormonas tiroideas durante el desarrollo del cerebro durante el período fetal y postnatal, y que cursan con deficiencias intelectuales y alteraciones neurológicas. En los últimos años nuestro objeto de estudio ha sido un síndrome que cursa con alteraciones en los niveles circulantes de hormonas tiroideas y manifestaciones neurológicas del tipo de hipotonía neonatal muy acusada, que evoluciona hacia espasticidad y tetraplejia, retraso global del desarrollo, falta de adquisición del lenguaje, disquinesias paroxísticas y cociente intelectual inferior a 40. Este síndrome, denominado de Allan-Herndon-Dudley, se debe a mutaciones en el transportador de monocarboxilatos 8 (MCT8) que es específico para la hormona tiroidea. MCT8 es una proteína transmembrana que, como demostramos en nuestro laboratorio, tiene un papel esencial en el transporte de hormona tiroidea a través de la barrera hematoencefálica. Además del trabajo básico de investigación, hemos elaborado guías clínicas y diagnosticado los primeros pacientes en España. Nuestro objetivo es aclarar los mecanismos por los cuales las mutaciones de MCT8 causan este síndrome, la caracterización de su anatomía patológica en cerebro humano, y el análisis de modelos animales del mismo. Este estudio es necesario para diseñar futuras terapias basadas en agonistas de los receptores de hormonas tiroideas que no necesiten MCT8 para su paso al cerebro.

Perfil de Juan Bernal

Juan Bernal Carrasco se graduó en Medicina en Sevilla en 1969. En su tesis doctoral (1974), realizada en el CIB, trabajó en la demostración de que la hormona tiroidea activa es la T3, siendo la T4 una prohormona. Realizó una estancia postdoctoral de 3 años en la Universidad de Chicago trabajando en los recién descubiertos receptores nucleares de T3 y el síndrome de resistencia a la hormona tiroidea. Ha realizado estancias sabáticas en Helsinki (1981) y en el Instituto Scripps, en La Jolla (1988 y 1993), trabajando en la identificación de genes específicos de sistema nervioso. Su línea de trabajo es el metabolismo y mecanismo de acción de las hormonas tiroideas en el desarrollo del cerebro, y patologías derivadas, como el síndrome de Allan-Herndon Dudley. Este síndrome es debido a mutaciones en un transportador de monocarboxilatos que facilita el transporte de hormonas tiroideas en la barrera hematoencefálica. Pertenece al CIBER de Enfermedades Raras. Ha sido coordinador del Área de Biología y Biomedicina del CSIC y miembro de la Comisión de Biomedicina de la ANEP. Ha recibido premios de la Sociedad Española de Endocrinología y de la Sociedad Europea de Tiroides, entre otros. En la actualidad es profesor ad honorem del CSIC en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols.