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Marquetería de proteínas

Las proteínas llevan a cabo una determinada función debido a su particular estructura tridimensional. Esta es el resultado de la disposición secuencial de sus aminoácidos, la cual se ha ido modificando por la evolución a lo largo de un proceso, aparentemente, de optimización. ¿Cuál es la lógica de esa mejora evolutiva?

Una de las técnicas más antiguas que se conocen para la decoración y construcción de estructuras de madera es la marquetería o taracea. En ella, pequeñas astillas se encajan de modo preciso de manera que resultan bellas estructuras. Surgió en el Egipto primitivo para aprovechar los fragmentos resultantes de los trabajos con la escasa madera de la zona. La estructura tridimensional de una proteína es un ejercicio termodinámico de marquetería con aminoácidos, dirigido a conseguir el desarrollo de una función celular. Cuando se concluye un trabajo de marquetería, cada parte sólo se puede sustituir por otra idéntica. Pero en una proteína parece que sí se puede sustituir un aminoácido por otro sin que se modifique su función, al menos eso parece indicar la evolución. Sin embargo, ese cambio no puede efectuarse en cualquier parte de la proteína y tampoco por cualquier otro aminoácido. Esto podría indicar que hay partes de las proteínas que son más importantes y otras que lo son menos. A menudo, se llega a la conclusión de que «unos pocos» aminoácidos son esenciales para la función, pareciendo que el resto son meros acompañantes que posibilitan el que aquellos pocos puedan lucir toda su magnificencia. Pero, ¿realmente es así?¿cuántos son «unos pocos»?

Las ribotoxinas son un grupo de proteínas fúngicas, que se descubrieron hace unos cuarenta años durante un programa de búsqueda aleatoria de antibióticos y antitumorales. Pronto se vio que degradaban de manera muy selectiva el RNA de los ribosomas, mostrando una cierta especificidad antitumoral. Aunque todas ellas muestran gran similitud, la mayor parte de los estudios se empezaron a llevar a cabo con la α-sarcina (de anti-sarcoma), quizás por haber sido la primera que se purificó. Al tratarse, en definitiva, de ribonucleasas, se pudieron identificar los aminoácidos responsables de su actividad catalítica, tres de entre un total de 150. Al ahondar en el conocimiento del centro activo, se encontró que otros tres aminoácidos también eran necesarios para el correcto acomodo del RNA -su sustrato-, aunque no participaban de modo directo en el proceso catalítico. Al ir conociendo más acerca de estas proteínas se fue descubriendo que su estructura además les confiere otras habilidades. Son capaces de interaccionar con algunas membranas biológicas, en concreto con las que tienen un cierto exceso de fosfolípidos ácidos -de ahí su carácter antitumoral-, y en esto ya participan unos ochenta aminoácidos, sin que se observe un protagonismo individualizado. Una vez que las ribotoxinas han interaccionado con una membrana, se dejan atrapar hasta penetrar al interior de las células, y son capaces de resistir los embates de su maquinaria proteolítica. Es el momento estelar de otros cuatro aminoácidos más, que, merced a la formación de puentes disulfuro, blindan la estructura y protegen a los demás protagonistas de la degradación. Una vez en el interior de la célula, estas proteínas también son capaces de asociarse a una región muy concreta de los ribosomas. Es el turno de otros treinta aminoácidos, que reconocen a un par de proteínas ribosomales, permitiendo el anclaje de la intrusa a la maquinaria del ribosoma. Este es el momento en el que actúan los protagonistas catalíticos, que producen un único corte en el RNA ribosómico suficiente para detener la biosíntesis de proteínas y causar la muerte celular. Pero no se debe a ellos la esencia funcional de estas proteínas, ya que están presentes en otras muchas muy distintas. En total, alrededor de las dos terceras partes de los aminoácidos constituyentes de estas proteínas tendrían un papel reconocido en su actuación.

Las ribotoxinas son parientes cercanos de otras ribonucleasas fúngicas -siendo la RNasa T1 la más sobresaliente-, proteínas que tienen alrededor de cien aminoácidos, pero que no muestran tantas habilidades como aquellas, aunque comparten los residuos catalíticos. Parecería que el artesano hubiera incrementado el número de astillas de la estructura para lograr esas cualidades. Recientemente se descubrió un nuevo miembro de este grupo de proteínas, la hirsutelina A, que tiene veinte aminoácidos menos pero exhibe las mismas habilidades. Podría pensarse en una optimización del trabajo de marquetería. En esta proteína se siguen encontrando los mismos aminoácidos protagonistas, pero el número de secundarios agrupados se ha reducido. ¿Cómo ha conseguido la Naturaleza reducir el número de piezas de manera que las cualidades del conjunto sigan siendo iguales? Sería maravilloso conocer lo necesario para controlar la marquetería de las proteínas.

Referencias:
  1. Martínez del Pozo, A. (2009) El nacimiento de la química de Proteínas (Ciencia Abierta, Nivola) pp 1-188, Madrid
  2. Lacadena, J., Álvarez-García, E., Carreras-Sangrá, N., Herrero-Galán, E., Alegre- Cebollada, J., García-Ortega, L., Oñaderra, M., Gavilanes, J.G. y Martínez del Pozo, A. (2007) Fungal ribotoxins: molecular dissection of a family of natural killers. FEMS Microb. Rev. 31, 212-237.
  3. Herrero-Galán, E., Lacadena,J., Martínez del Pozo, A., Boucias, D.G., Olmo, N., Oñaderra, M. y Gavilanes, J.G. (2008) The insecticidial protein hirsutelin A from the mite fungal pathogen Hirsutella thompsonii is a ribotoxin. Proteins 72, 217-228.
  4. http://bbm1.ucm.es/public_html/res/prot/index.htm

Entrevista a José Gavilanes

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- No sé si hablar de vocación o simplemente de azar. «Azar y Necesidad», típico dilema bioquímico. En mis años mozos siempre estuve en contacto con el campo. Nací en Muelas de los Caballeros, una pequeña aldea de las montañas del noroeste de Zamora, donde pasaba los meses de verano, y en Madrid vivía en Canillejas, por aquel tiempo todavía un pueblo con trigales, olivares y rebaños de ovejas. Todo ello hizo que tuviera una visión de la vida diferente a la de los rapaces de ciudad, y que me gustaran las Ciencias Naturales. Los cuatro primeros años del Bachillerato los estudié en lo que entonces se decía una Academia -pues en el barrio no había colegios públicos- donde un matrimonio de maestros nos enseñaba todas las asignaturas, y, una vez al año, nos examinábamos de todas ellas, en sólo dos días, en el Instituto Ramiro de Maeztu. Los dos años del Bachillerato Superior los cursé en el Instituto Cardenal Cisneros, donde tuve la fortuna de tener como Profesor a Don Florencio Bustinza, un gran científico que había trabajado con Fleming. Por eso, al llegar a la Universidad estudié el primer curso selectivo de Ciencias. Ya en segundo curso había que decidirse por alguna de las cinco alternativas. Descarté la Biología y la Geología porque lo que me enseñaron entonces no era muy distinto de lo que yo ya conocía de mis andanzas campestres. También la Física, pues lo que había estudiado (Mecánica y Óptica) me parecía algo muy trillado. Un compañero de curso con marcado ascendente matemático me animaba a acompañarle, pues el Algebra y el Cálculo se me daban bien. Pero él decía que los matemáticos eran unos genios. Como sabía que yo no lo era, me decidí por la Química. Al acabar tercero había que escoger una especialidad, Química Fundamental, Ingeniería, Metalurgia o Bioquímica. Escogí esta última porque no había estudiado nada de esa materia, y lo que conocía de las otras me resultaba un tanto aburrido. Además, el Catedrático de Bioquímica, Don Ángel Martín Municio, producía pavor entre los estudiantes y ya se sabe la gran cantidad de adeptos que tienen las películas de miedo. Así que no sé si aquello fue vocación.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? 

R.- En cuarto curso, Don Ángel me ofreció la posibilidad de entrar en el Departamento, lo que acepté sin dudar, pues, además de poder trabajar en un laboratorio, tenía un refugio ante las cargas de la policía, muy frecuentes en aquellos tiempos en la Complutense. Entré en un grupo dirigido por José M. Fernández-Sousa, que se estaba formando alrededor de la Tesis Doctoral de Agustín Pérez-Aranda y que secuenció la primera proteína en España. Y en el campo de la química de proteínas continuamos varios componentes del grupo. En esos años me enviaron a trabajar con Enrique Méndez, en el Instituto Roche, en New Jersey, según lo que hoy sería una estancia predoctoral, pero autofinanciada. Al poco de acabar la Tesis, Agustín y José M. dejaron la Facultad, y durante tres años fui a la Universidad Rockefeller en New York con Stanford Moore, que había recibido el Premio Nobel por sus trabajos con la Ribonucleasa A. Y así, en la Complutense comenzamos a trabajar con proteínas con actividad ribonucleolítica. Todas las personas que me han enseñado tenían en común una extraordinaria capacidad de trabajo y una gran meticulosidad en el laboratorio, y esa herencia he tratado siempre de mantenerla y transmitirla.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- No tengo muy claro qué es un buen investigador. Sí sé que para que las cosas vayan bien en un laboratorio es necesaria una buena dosis de trabajo meticulosamente realizado, de forma honesta, y siempre en equipo. Tener mucha curiosidad y no descartar a la ligera resultados aparentemente ilógicos también ayudan a que el trabajo en un laboratorio resulte apasionante.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Desde hace unos 20 años, el grupo del que formo parte trabaja con ribotoxinas, unas ribonucleasas que actúan de forma muy específica sobre los ribosomas, y con actinoporinas, proteínas que forman poros en las células. Todas ellas tienen en común el ser potentes proteínas citotóxicas y ser capaces de interaccionar con membranas. A mediados de los ochenta, David Vázquez se dirigió a Enrique Méndez y a mí para ver si unas proteínas fúngicas, que degradaban los ribosomas tenían algo en común. Resultaron ser los primeros miembros conocidos de la familia de las ribotoxinas, de las cuales la α-sarcina ha llegado a ser el ejemplar mejor estudiado. Unos años más tarde, y proveniente de Cuba, nos llegó la sticholisina II, que junto con la equinatoxina II son los elementos más representativos de las actinoporinas. Y aún hoy seguimos estudiando estas proteínas en lo referente a sus relaciones estructura-función. En cuanto a la trascendencia de este trabajo, sinceramente es algo que nunca me he preguntado. Sólo sé que me permite aprender muchas cosas y seguir transmitiéndolas todavía con ilusión.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- Supongo que habría de ser uno relacionado con la Biología Estructural, y, en ese sentido habría que destacar la elucidación de la doble hélice del DNA. Pero me voy a inclinar por el momento en el que se toma conciencia de lo que es una molécula de proteína, porque no es algo que se relacione con un hallazgo puntual y manifiesto sino que fue el resultado de una acumulación y evolución de conocimientos, que se confirmaría cuando Sanger determinó la estructura primaria de la insulina.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R-. No creo que esté articulada, ni tan siquiera que se pueda considerar «carrera». Sí parece un concurso de obstáculos por los muchos que hay que salvar, pero nunca he tenido la sensación de que sea algo que interese socialmente tanto como para llegar a regularse. A los estudiantes les digo que tendrán que hacer una Tesis Doctoral, que después tendrán que irse varios años a un laboratorio extranjero para una larga etapa postdoctoral, y que a partir de entonces empieza a funcionar el Azar. Aun así, también les digo que la actividad científica es apasionante, y, no sé si afortunadamente, a algunos parece convencerles.

Perfil de

José G. Gavilanes Franco es Catedrático del Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular I de la UCM, del que ha sido Director durante 25 años. Es Licenciado y Doctor en Ciencias Químicas (Especialidad de Bioquímica). Ha trabajado también en Roche Institute of Molecular Biology (Nutley, NJ) y Rockefeller University (New York, NY). Sus trabajos siempre han estado centrados en el estudio de las relaciones estructura-función de proteínas.