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Hacia la utilización de cannabinoides en terapias antitumorales

Los cannabinoides (los componentes activos de la marihuana y sus derivados) pueden reducir el crecimiento de tumores en modelos animales de cáncer. En este breve artículo discutiré cuáles son los mecanismos por los que estos compuestos producen estos efectos, así como los pasos que se están dando para poder ensayar su posible utilidad en terapias antitumorales en humanos.

Los cannabinoides en terapias antitumorales:

El Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) – el principal principio activo de la marihuana – media gran parte de sus efectos a través de su unión a los receptores CB1 y CB2. Dichos receptores forman parte de un sistema de comunicación celular que está implicado en la regulación de numerosas funciones fisiológicas y que se denomina sistema cannabinoide endógeno.

Hoy en día se encuentra bien establecida la capacidad del THC y de otros ligandos de los receptores de cannabinoides para atenuar los efectos secundarios asociados a determinados tratamientos antitumorales. Junto a esos efectos paliativos de los cannabinoides, experimentos llevados a cabo durante los últimos años por diversos laboratorios – incluyendo el nuestro – han puesto de manifiesto que la unión de THC (o de otros compuestos cannabinoides) a los receptores de cannabinoides es capaz de reducir el crecimiento de tumores derivados de diversos tipos de células tumorales incluyendo: glioma (el tipo más frecuente de tumor cerebral), cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y carcinoma hepático, abriendo la puerta a la posible utilización de estos compuestos como fármacos antitumorales.

El efecto antitumoral de los cannabinoides se basa fundamentalmente en la capacidad de estos compuestos para inducir la muerte de las células tumorales, pero ¿cuál es la cascada de eventos que lleva a la activación de ese proceso por los cannabinoides? Uno de los cambios que ocurre de manera temprana tras la activación de los receptores de cannabinoides en las células tumorales es la estimulación de la biosíntesis de esfingolípidos (una familia de lípidos que desempeña un importante papel estructural y señalizador en la célula) y su acumulación en el orgánulo donde tiene lugar dicho proceso: el retículo endoplásmico (RE). En el RE se dan funciones de gran importancia para la célula entre las que se encuentran la propia síntesis lipídica, la síntesis y plegamiento de proteínas o el almacenamiento de calcio. Cuando este orgánulo sufre algún tipo de alteración se activan una serie de mecanismos, denominados de manera genérica respuesta al estrés de RE, que tienen como objetivo restablecer el normal funcionamiento del RE. Sin embargo, en ocasiones, la intensidad o duración del estímulo que origina la alteración hace que la ruta de respuesta a estrés de RE conduzca a la activación de la muerte celular programada. En nuestro laboratorio, hemos encontrado que la acumulación que promueven los cannabinoides de ciertas especies de esfingolípidos conduce a la activación de una ruta de señalización relacionada con la respuesta a estrés de RE que lleva a la muerte de las células tumorales. En dicha ruta desempeñan un papel destacado dos proteínas denominadas p8 (un factor de transcripción que controla la expresión de otras proteínas) y una de sus dianas, TRB3. El tratamiento con cannabinoides origina un aumento en los niveles de estas dos proteínas, lo que conduce a la inhibición de otro importante complejo señalizador denominado mTORC1 («mammalian target of rapamycin complex 1») y a la activación de un proceso celular que dicho complejo controla, la autofagia.

En circunstancias normales la autofagia actúa proporcionando nutrientes a las células y es por tanto un proceso que participa en el normal funcionamiento de las mismas. Sin embargo – al igual que ocurría en el caso del estrés de RE – la autofagia puede tener también un papel inductor de muerte celular. Así, el tratamiento con cannabinoides activa la autofagia de manera que este proceso conduce a la activación de la apoptosis y a la muerte de las células tumorales. Es importante destacar que estos efectos de los cannabinoides son selectivos de las células tumorales ya que el tratamiento con estos compuestos no promueve ni la acumulación de ceramida, ni la activación de la ruta relacionada con el estrés de RE, ni la autofagia ni la apoptosis en células no transformadas.

Hacia la utilización de los cannabinoides como fármacos antitumorales:

Datos recientes obtenidos en Glioblastoma multiforme sugieren que determinados tipos de tumores y en particular aquellos que expresan altos niveles de un factor de crecimiento denominado midquina (MDK), presentan una mayor resistencia a la acción antitumoral de los cannabinoides. La MDK promueve la resistencia de las células de tumores cerebrales a la acción de los cannabinoides mediante su interacción con una proteína denominada ALK (proteína quinasa asociada al linfoma anaplásico). Por otra parte otro estudio reciente indica que la administración conjunta de THC y el fármaco antitumoral temozolomida (un agente alquilante del DNA que se utiliza habitualmente en el tratamiento del Glioblastoma multiforme) reduce muy fuertemente el crecimiento de tumores derivados de células de glioma en modelos animales, incluso en aquellos tumores que son resistentes al tratamiento con uno solo de los dos compuestos. Estos resultados indican que la combinación del THC con otros fármacos antineoplásicos podría actuar de manera sinérgica reduciendo el crecimiento tumoral.

La potente actividad antitumoral de los cannabinoides unida a su capacidad para potenciar la acción de otros agentes antineoplásicos y a su reducida toxicidad hace de estos compuestos excelentes candidatos para su utilización en el tratamiento del cáncer.

Referencias:
  1. Velasco G*, Sánchez, C & Guzmán, M. *(Corresponding author). Towards the use of cannabinoids as anti-tumour agents. Nat Rev Cancer 12, 436-44 (2012)
  2. Carracedo, A., Lorente, M., Egia, A., Blázquez, C., García, S., Giroux, V., Malicet, C., Villuendas, R., Gironella, M., González-Feria, L., Piris, M.A., Iovanna, J.L., Guzmán, M., Velasco, G. The stress-regulated protein p8 mediates cannabinoid-induced apoptosis of tumor cells. Cancer Cell 9, 301-312 (2006)
  3. Salazar, M., Carracedo, A., Salanueva, I.J. Hernández, S., Lorente, M., Egia, A, Vázquez, P., Blázquez, C., Torres, S., García, S, Nowak, J., Fimia, G.M., Piacentini, M., Cecconi, F., Pandolfi, P.P., González-Feria, L., Iovanna, J.L., Guzmán, M., Boya, P. & Velasco, G. Cannabinoid action induces autophagy-mediated cell death through stimulation of ER stress in human glioma cells. J. Clin. Invest. 119:1359-1372 (2009)
  4. Torres, S., Lorente, M., Rodríguez-Fornés, F., Hernández-Tiedra, S., Salazar, M., García-Taboada, E., Barcia, J., Guzmán, M. & Velasco, G. A Combined Preclinical Therapy of Cannabinoids and Temozolomide against Glioma. Mol Cancer Ther 10:90-103 (2011)
  5. Lorente, M., Torres, S., Salazar, M., Carracedo, A., Hernández-Tiedra, S., Rodríguez-Fornés, F., García-Taboada, E., Meléndez, B., Mollejo, M., Campos-Martín, Y., Lakatosh, SA, Barcia, J., Guzmán, M. & Velasco, G. Stimulation of the midkine/ALK axis renders glioma cells resistant to cannabinoid antitumoral action. Cell Death Differ 18:959-73 (2011)
  6. http://www.bbm1.ucm.es/cannabis/guillermovelascoinicio_es.htm
  7. http://www.ucm.es/info/seic-web/

Entrevista a Guillermo Velasco

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Lo cierto es que desde el colegio me gustaban mucho las ciencias naturales. Hubo desde luego algunos profesores que influyeron con su buen hacer docente y su dedicación en mi gusto por las ciencias naturales y la Biología. Particularmente recuerdo haber sentido entusiasmo a medida que iba conociendo con mayor detalle las bases de funcionamiento de un organismo a nivel celular y molecular. Esta querencia se fue acrecentando durante el bachillerato, de manera que cuando llegó el momento de elegir una carrera universitaria me decidí a solicitar como primera opción el ingreso en la Facultad de Biología (entonces aún no existía una titulación de Bioquímica, que era lo que verdaderamente me gustaba).

Por supuesto, en ese momento no era consciente de lo que significaba realmente ser un científico o de la clase de trabajo que con el tiempo acabaría desarrollando, pero creo que es ese entusiasmo sentido al comprender las bases de la estructura y del funcionamiento de la maquinaria de la vida el que me ha traído hasta aquí.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Mientas estudiaba el tercer curso de la licenciatura en Biología en la Universidad Complutense, Carmen Acebal y Mª Pilar Castrillón me ofrecieron la posibilidad de incorporarme como alumno colaborador en su laboratorio. Allí, en compañía de una de mis compañeras de clase (Teresa Zamarro) fue donde di mis primeros pasos en investigación echando una mano en un proyecto relacionado con la inmovilización de enzimas. Sin embargo, algo que siempre llamó mi atención fueron (y son) los mecanismos de señalización celular y su papel en el control del metabolismo y otros procesos fisiológicos, así que cuando me brindaron la oportunidad de entrar a trabajar con Manuel Guzmán para estudiar los mecanismos que participaban en el control de la oxidación de ácidos grasos no lo dudé. Bajo su dirección realicé la tesina de licenciatura y después la tesis doctoral, y, lo que es más importante, aprendí las bases de lo que es y debe ser esta profesión. Tras defender la tesis en Octubre de 1997, el propio Manuel Guzmán (Manolo) me animó a realizar una estancia postdoctoral en el laboratorio de Philip Cohen en la Universidad de Dundee, Escocia. Allí tuve la oportunidad de trabajar en un contexto de excelencia científica y – gracias a la ayuda de numerosos compañeros – entre los que me gustaría destacar por su inapreciable ayuda a Antonio Casamayor y Ana Cuenda – familiarizarme con las técnicas de Biología Molecular y con una serie de abordajes experimentales que luego me han sido de gran utilidad en mi carrera. Además, durante mi estancia en Dundee tuve la oportunidad de impregnarme de una filosofía científica que sin duda ha influido de manera importante en mi forma de concebir esta profesión. Tras un año en Escocia pude conseguir una plaza de profesor ayudante en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I – lo que entonces a todos nos parecía una oportunidad que no se podía rechazar – así que regresé a Madrid para cumplir con las obligaciones docentes asociadas al puesto. Después regresé durante otros 6 meses a Dundee para tratar de concluir los proyectos que había empezado. Finalmente, en Enero de 2000 me reincorporé al Departamento donde he permanecido hasta el momento disfrutando sucesivamente de un contrato de profesor contratado doctor y – tras superar el concurso de habilitación en 2007 – de profesor Titular de Universidad. Durante este tiempo y gracias al apoyo, confianza y generosidad de Manolo y al esfuerzo de los investigadores predoctorales (Teresa Gómez del Pulgar, Arkaitz Carracedo, Sofía Torres, María Salazar, Fátima Rodríguez o Israel López Valero) y postdoctorales (Blanca Herrera, Mar Lorente, Iñigo Salanueva, Sonia Hernández, David Dávila) que he tenido la suerte de supervisar, así como de muchos colaboradores de dentro y de fuera del Departamento cuya lista es tan larga que no cabría en estas líneas, progresivamente fui pudiendo desarrollar mis propias ideas y proyectos y tomando cada vez más responsabilidad hasta poder desarrollar mi propia línea de investigación. 

P.- ¿La repetiría en su totalidad?

R.- No me arrepiento de los pasos que he dado en mi carrera profesional ya que me han permitido desarrollar un proyecto científico y alcanzar la estabilidad profesional. En todo caso siempre me quedará la espinita clavada de no haber prolongado mi estancia postdoctoral en Dundee al menos 1 o 2 años más. Creo que la experiencia de vivir y desarrollar una parte de la carrera científica en el extranjero es una de las más enriquecedoras a las que puede exponerse un investigador.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Dar consejos siempre es arriesgado porque no todos pueden aplicarse o no son adecuados cuando se sacan de un determinado contexto. Digamos que tras estos años en investigación hay varias cosas que me parecen importantes y que de alguna manera me han marcado. Una de ellas es un consejo que una vez recibimos en un congreso de becarios de la EMBO y que siempre que puedo no dejo de repetir a mis alumnos: «¡Si quieres obtener buenas respuestas, hazte buenas preguntas!» Parece una obviedad, pero sólo si uno se plantea resolver cuestiones relevantes podrá obtener respuestas relevantes. Otra idea que me gustaría transmitir a los que empiezan en la carrera científica sería: colabora siempre que puedas y sé generoso con quien te ayuda en tu trabajo. Al final para alcanzar un objetivo científico complejo es necesaria la participación de muchas personas y reconocer su contribución es algo que sólo puede ayudar a que las cosas avancen mejor. Otra recomendación, aplicable incluso en estos tiempos de restricciones y de extrema competitividad, sería la de tener la paciencia suficiente como para dedicarle a una buena historia científica el tiempo necesario para que cuente con un apoyo experimental sólido. Por supuesto publicar es esencial, pero – aunque pueda sonar un poco idealista – no hay que olvidar que la idea de este oficio es descubrir cosas nuevas que contribuyan, aunque sea en pequeña medida, al avance del conocimiento en un determinado campo. 

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- Soy un gran defensor tanto de la Universidad como de la Investigación públicas pero es evidente que un sistema que permite que convivan personas con contratos poco estables, independientemente de su rendimiento y su dedicación, frente a otras con puestos de funcionario a prueba de bomba, produce situaciones injustas. Igualmente el hecho de que haya una fuerte endogamia dificulta mucho la movilidad de investigadores entre instituciones. El ejemplo de otros países donde las cosas funcionan de otra manera nos indica el camino a seguir: evaluaciones periódicas por parte de comités externos que permitan reasignar recursos o funciones con el fin de potenciar líneas de investigación, desarrollo de plazas de profesor universitario con labores prioritaria o exclusivamente investigadoras y accesibles a personas que hayan desarrollado su carrera científica fuera de la Universidad. Obligatoriedad de que transcurran un determinado número de años antes que un investigador pueda regresar a la Institución donde desarrolló su Tesis doctoral. En suma, el sistema debe estar orientado a reconocer el mérito y a estimular la excelencia investigadora en todos sus niveles y no sólo hasta que se alcance el estatus de Funcionario. 

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- La respuesta que los últimos gobiernos han dado a la presente situación de crisis económica lo resume todo: la ciencia es algo secundario en nuestro país. De otra manera no se pueden entender las drásticas reducciones presupuestarias en un área como es la Ciencia y la Innovación que debería ser la base del tan nombrado cambio de modelo productivo. Puede entenderse que en un periodo restrictivo no aumente el presupuesto dedicado a ciencia pero no que se contraiga. En todo caso no deja de ser un reflejo de la mentalidad imperante en este país donde – salvo honrosas excepciones – la innovación no se considera importante. El sistema debería orientarse, empezando por la fiscalidad a priorizar la innovación y no la especulación. La solución para aumentar la productividad no debería basarse en los recortes sino en la evaluación del sistema a todos los niveles para hacerlo más eficaz y orientado a la excelencia. El camino por recorrer es muy largo y – lo que es peor – las ideas de los responsables políticos de nuestro país no parecen ir en esa dirección.

Perfil de Guillermo Velasco

Guillermo Velasco (Madrid, 1970) es licenciado en Ciencias Biológicas por la Universidad Complutense de Madrid (1993) y doctor en Biología por la misma Universidad (1997). Obtuvo una beca postdoctoral EMBO para desarrollar una estancia postdoctoral en el laboratorio del Dr. Philip Cohen en la Universidad de Dundee. En la actualidad es profesor Titular de Universidad en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I de la Universidad Complutense de Madrid. Guillermo Velasco es autor de más de 50 artículos y revisiones científicas. Entre sus contribuciones científicas destaca el descubrimiento de algunos de los mecanismos mediante los cuales los cannabinoides ejercen su acción antitumoral así como la identificación de una ruta de activación de la autofagia que conduce a la muerte de las células tumorales. Igualmente ha participado en la identificación de los mecanismos de resistencia a la acción antitumoral de los cannabinoides.