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En busca de las claves para respirar: mejorando los surfactantes pulmonares terapéuticos

La ausencia o alteración del surfactante pulmonar, una sustancia que cubre nuestros alveolos permitiendo la respiración, causa distrés respiratorio tanto en neonatos prematuros como en pacientes con inflamación pulmonar. El estudio de sus componentes nos permite producir nuevas preparaciones de surfactante terapéutico que mejoren las aplicaciones clínicas que existen actualmente.

En la década de los 80, un ensayo clínico marcó un antes y un después en la historia de la neonatología al reducir en un 50 % la mortalidad de los niños prematuros nacidos antes de la semana 35 de gestación. Se trataba del tratamiento del síndrome de distrés respiratorio neonatal mediante la administración de un surfactante artificial obtenido a partir de pulmones de vaca.

El intercambio gaseoso tiene lugar en los alveolos pulmonares a través de un fino epitelio, que, debido a las características mecánicas y dinámicas de la respiración, requiere mantenerse recubierto por una sustancia lipoproteica llamada surfactante pulmonar. Este complejo estabiliza la superficie pulmonar mediante la reducción de la tensión superficial en la interfase aire-líquido alveolar y establece además una primera línea de defensa ante la potencial entrada de patógenos a través del aire. La composición del surfactante es predominantemente lipídica, aunque la presencia de proteínas específicas, aún en pequeñas proporciones, resulta esencial para su correcto funcionamiento. Entre ellas, las proteínas SP-A y SP-D están implicadas principalmente en los mecanismos de defensa innata, mientras que la SP-B y la SP-C son pequeñas proteínas hidrofóbicas fundamentales para el desarrollo de las propiedades biofísicas del surfactante.

La alteración o la ausencia de surfactante, tal y como ocurre en los niños nacidos de manera prematura, impide la apertura del pulmón y por ello el establecimiento de la respiración. Actualmente, la terapia con surfactante exógeno constituye una intervención de rutina en las UCIs neonatales, utilizándose extractos de pulmones animales que contienen, principalmente, los lípidos y proteínas hidrofóbicas del surfactante. Más allá del síndrome de distrés respiratorio neonatal, la inflamación o el daño pulmonar, de diversas etiologías (incluyendo por ejemplo la asociada a COVID-19), conllevan también frecuentemente la alteración e inactivación del surfactante, derivando en el síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS), que presenta una tasa de mortalidad de en torno al 40 %. Desafortunadamente, la compleja fisiopatología detrás del ARDS hace que la terapia con surfactante exógeno no sea para estos casos aún una opción efectiva, por lo que la búsqueda de nuevas preparaciones de surfactante obtenibles a gran escala y optimizadas funcionalmente supone actualmente un desafío difícil pero necesario.

En nuestro laboratorio, uno de los objetivos que perseguimos es el estudio de la proteína SP-B, absolutamente esencial para el funcionamiento del surfactante. Su estrecha interacción con las membranas supone la base para la correcta formación del complejo surfactante en las células del epitelio alveolar. Además, permite la rápida adsorción y extensión del surfactante en la interfase durante la inspiración y la estabilización del alveolo durante la espiración, evitando su colapso. El conocimiento de la estructura de la SP-B y de sus interacciones con el resto de componentes del surfactante es clave para comprender cómo el surfactante nativo sintetizado por nuestro epitelio pulmonar desarrolla sus funciones de forma eficiente. También es un requisito imprescindible para abordar la producción de surfactantes terapéuticos humanizados de nueva generación. Sin embargo, el carácter marcadamente hidrofóbico de la SP-B complica enormemente el estudio de esta proteína, de la que, hoy en día, aún no se ha logrado determinar su estructura tridimensional a alta resolución. No obstante, se ha determinado que la SP-B forma anillos que podrían actuar como “tubos hidrofóbicos” capaces de canalizar los lípidos del surfactante a través de las membranas y hasta la superficie respiratoria, donde deben formar la película que estabiliza los alveolos. La producción de la proteína SP-B humana en sistemas de expresión recombinante, en lo que también llevamos años trabajando, ayudaría tanto a entender los mecanismos de funcionamiento de la SP-B a nivel molecular, como a producir a gran escala la proteína necesaria para fabricar nuevas preparaciones terapéuticas de surfactante que mejoren los actuales extractos.

Más allá de la optimización de los surfactantes exógenos como base de tratamiento para ciertas patologías respiratorias, actualmente estamos asistiendo al inicio de un nuevo campo para las aplicaciones clínicas del surfactante. Se trata de su empleo como vehículo para la administración de fármacos inhalados, principalmente hidrofóbicos, pues ello permite su distribución rápida y eficiente a lo largo de la superficie pulmonar. Además, gracias al surfactante, la propia dinámica respiratoria favorece la llegada del fármaco a los alveolos y su eventual liberación a la circulación sistémica. Los resultados obtenidos en modelos in vitro e in vivo de la vehiculización de antiinflamatorios y antibacterianos mediante esta estrategia han resultado satisfactorios, sugiriendo así un enorme potencial para el empleo de surfactante como nueva estrategia de administración de fármacos.

Figura 1. Surfactante, esencial para respirar. Imagen: Alejandro Alonso Eugenio
Referencias:
  1. Weaver TE, Conkright JJ. (2001). Function of surfactant proteins B and C. Annu Rev Physiol. 63:555-78.
  2. Pérez Gil, J (2010). El sistema surfactante pulmonar. Investigación y ciencia. Nº 401:38-45.
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  5. Olmeda B, García-Álvarez B, Gómez MJ, Martínez-Calle M, Cruz A, Pérez-Gil J. (2015). A model for the structure and mechanism of action of pulmonary surfactant protein B. FASEB J. 29(10):4236-47.
  6. De Luca D, Autilio C, Pezza L, Shankar-Aguilera S, Tingay DG, Carnielli VP. (2021). Personalized Medicine for the Management of RDS in Preterm Neonates. Neonatology. 118(2):127-138.
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Entrevista a Bárbara Olmeda Lozano

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Las asignaturas de ciencias siempre eran mis favoritas desde niña. En el colegio, en primaria, recuerdo con especial cariño a mi profesor Vicente, de ciencias naturales, que me transmitió una gran ilusión y motivación. Cuando terminé el instituto me debatía entre estudiar Químicas o Biología (aún no existía la licenciatura de Bioquímica), aunque mucha gente me recomendaba apostar por alguna Ingeniería, porque “tenían más salidas”. El apoyo de mis padres y su insistencia en la importancia de hacer lo que realmente me gustara fue determinante en ese momento. Posteriormente, cuando terminé la licenciatura en Biología, entré en un laboratorio para hacer la Tesis, aunque todavía no tenía muy claro si terminaría dedicándome a la ciencia. Fue durante mi etapa como predoctoral, y sobre todo, al finalizar ésta, cuando me di cuenta de que estaba haciendo lo que realmente me gustaba.

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cuál siga siendo fiel?

R.- Como ya he mencionado, creo que fue muy importante cómo me aconsejaron mis padres. Hacer lo que te gusta, y hacerlo con ganas y con positividad. Para mí, esto es esencial para sentir que lo que haces tiene sentido.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Realicé mi Tesis Doctoral sobre el sistema surfactante pulmonar bajo la dirección de los profesores Jesús Pérez Gil y Antonio Cruz, en el departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Complutense de Madrid. Durante mi Tesis, realicé varias estancias en laboratorios extranjeros. Las estancias en los laboratorios de Joanna Floros y David Phelps, en Pennsylvania, fueron una experiencia increíble en la que descubrí “otras formas” de hacer ciencia, con recursos y técnicas muy diferentes a los que tenía en mi laboratorio. Ya como doctora, primero como contratada postdoctoral y posteriormente como profesora contratada doctora, continué en el grupo de Jesús Pérez Gil desarrollando la línea de investigación que inicié durante mi Tesis, y abriendo nuevas líneas en las que actualmente seguimos embarcados.

Respecto a si repetiría totalmente esa trayectoria, creo que siempre hay cosas que, mirando atrás con perspectiva, hubiéramos hecho de otra manera. En mi caso, creo que hubiera sido enriquecedor haber realizado una etapa postdoctoral en el extranjero. No obstante, mi situación personal en aquel momento no lo permitía, y aun así estoy contenta en general con la trayectoria que seguí.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Por un lado creo que un buen investigador es aquél que es capaz de desarrollar su curiosidad científica y valorarla como se merece. El estar aprendiendo continuamente, el descubrir cómo surgen nuevas ideas cuando hablas con otros científicos de tu campo, el encontrar algo que nunca nadie había encontrado antes, la satisfacción que todo ello produce. También para mí un buen investigador tiene que ser capaz de entender la colaboración con los demás como algo inherente a la ciencia, sin egos ni intereses personales. Esto es algo que he mamado a lo largo de mi vida científica de las personas que me han enseñado, y cada vez veo más claro que es esencial.

En cuanto al consejo, les diría que tienen que afrontar su carrera con ilusión, y sobre todo con una mirada positiva. Es muy importante tener una buena tolerancia a la frustración, ya que la mayor parte del tiempo las cosas no salen como tú esperas. No hay que desesperarse, y hay que ser capaz de empezar de nuevo con la misma ilusión. Para poder afrontar estos problemas, también creo que es muy importante tener algo “fuera de la ciencia” que te ayude a relativizar y a levantarte cuando tropieces.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en que consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia? ¿Cómo ve el futuro de esta área científica?

R.- Nuestras investigaciones se centran en conocer la estructura y función del surfactante pulmonar, una sustancia formada por lípidos y proteínas que cubre la superficie de los alveolos y permite que la respiración tenga lugar de manera eficiente. La falta o alteración del surfactante en los pulmones conlleva la aparición de síndromes respiratorios, como el síndrome del distrés respiratorio neonatal, principalmente en bebés prematuros que aún no han producido surfactante, pero también distrés respiratorio en adultos, en el que debido a distintas causas se produce edema e inflamación pulmonar. En nuestro laboratorio estudiamos cómo son y cómo funcionan los lípidos y proteínas del surfactante, y cómo podemos aplicar esta información para mejorar las terapias respiratorias, tanto en la elaboración de surfactantes clínicos como en la vehiculización de fármacos por vía pulmonar. Las líneas de investigación en las que yo en concreto estoy involucrada persiguen precisamente esos objetivos, contribuir a la elaboración de nuevas preparaciones terapéuticas optimizadas y trasladar a la clínica la información que tenemos sobre la estructura y función del surfactante. Actualmente estamos en un momento en el que el futuro de nuestra área se adivina muy interesante, principalmente por la importancia del impacto de las patologías respiratorias en nuestra sociedad actual.

P.- ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado? ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en que trabaja?

R.- Creo que Alphafold, el sistema de inteligencia artificial que predice la estructura de las proteínas a partir de su secuencia de aminoácidos, supone un hito crucial en la biología estructural, que permitirá acelerar su proyección en aplicaciones tan importantes como la generación de nuevos fármacos.

Perfil de Bárbara Olmeda Lozano

Bárbara Olmeda Lozano (Madrid, 1980) es licenciada en Biología por la Universidad Complutense de Madrid (2004). Realizó su Tesis Doctoral en Bioquímica en la UCM (2011) sobre las relaciones estructura-función de la proteína SP-B del surfactante pulmonar. Actualmente es coordinadora del grupo de Biomembranas de la SEBBM y forma parte del grupo de investigación BIOMIL (BIOfísica de Membranas e Interfases Lipoproteicas) dirigido por el Prof. Jesús Pérez Gil, en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UCM. Sus estudios sobre el sistema surfactante pulmonar han dado lugar a 17 publicaciones, 1 tesis doctoral y 2 en proceso. Sus investigaciones se centran en el estudio de los componentes del surfactante para el desarrollo de nuevas preparaciones optimizadas con fines terapéuticos.