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El cáncer visto desde la mirilla metabólica

A menudo nos preguntan a los científicos cuánto tiempo tardará un descubrimiento de laboratorio en ser aplicado en clínica. Esta pregunta es fácil de responder si, en vez de mirar adelante, miramos hacia atrás y nos preguntamos ¿cuánto tardaron descubrimientos de investigación básica en tener una aplicación clínica? Toda investigación, básica o aplicada, simple o compleja, puede tener una aplicación cuando el contexto es apropiado. En este artículo divulgativo hacemos un repaso al pasado y futuro de la investigación sobre el metabolismo del cáncer.
Por Arkaitz Carracedo CIC bioGUNE, Bizkaia Technology Park, Derio. Biochemistry and Molecular Biology Department, University of the Basque Country (UPV/EHU) / IKERBASQUE, Basque foundation for science acarracedo@cicbiogune.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2017.07.1

El premio Nobel de fisiología, Otto Warburg (1883-1970) publicó en 1927 que las células de cáncer consumían glucosa de modo anaeróbico en grandes cantidades, a pesar de disponer de oxígeno en el medio (1). Warburg lo atribuyó a la existencia de mitocondrias no funcionales en células tumorales. Esta noción quedó enterrada entre publicaciones durante décadas, pero su importancia ha sobrevenido a los años. Casi un siglo después, este descubrimiento tiene dos claras implicaciones: primero, el “efecto Warburg” o cómo la predominancia del metabolismo glicolítico anaeróbico de las células tumorales es una característica central de muchos cánceres. Sabemos que este fenómeno se asocia predominantemente a la represión activa de la actividad mitocondrial que acomete la célula tumoral y sólo en unos pocos casos se debe a disfunciones en genes mitocondriales (como la succinato deshidrogenasa o la fumarato hidratasa) (2). Este modo metabólico permite que en la célula tumoral los intermediarios de la glicólisis se redirijan a la biosíntesis de nucleótidos y lípidos, de modo que se promueve el crecimiento tumoral. A consecuencia de estos nuevos descubrimientos, el metabolismo del cáncer es uno de los campos de investigación emergentes en la última década. La segunda implicación se basa en que una consecuencia mportante del estudio de Warburg es el hecho de que las células tumorales tienen avidez por la glucosa. Esto se ha traducido en una de las principales tecnologías para la monitorización de tumores y lesiones metastáticas en pacientes con cáncer, la tomografía por emisión de positrones con 18Fluoro-deoxiglucosa. La monitorización con glucosa radiactiva inyectada en nuestro organismo se acumula, además de en tejidos con alta demanda de azúcar como el cerebro, en los tumores y lesiones metastáticas.

A consecuencia, o inspirado por la investigación de Warburg, investigadores en todo el mundo dedican su tiempo a desentrañar los requerimientos y vulnerabilidades del cáncer desde un punto de vista metabólico, y el metabolismo se considera hoy una característica central del cáncer (3). El metabolismo celular es un compendio de reacciones enzimáticas que median la interconversión de sustrato a producto. Las vías metabólicas son, por tanto, «cadenas de montaje» en las que los intermediarios o el productor final contribuyen al funcionamiento de la célula. Esto implica que, igual que una cadena de montaje en una fábrica, es necesario tener múltiples mecanismos de control de la actividad (operarios especializados, recambios, puntos de control de calidad del proceso y sistemas de emergencia). Esto, en una célula de cáncer, ofrece multitud de mecanismos para alterar el metabolismo, así como muchas posibilidades terapéuticas para regular estas vías en la clínica (4). Paradójicamente, esta línea de actuación requiere que, aunque nuestra visión sea translacional y aplicada en biomedicina, adoptemos una visión de investigación fundamental para entender cómo se altera el metabolismo en cáncer.

Una investigación de relevancia requiere que los resultados sean corroborados en diferentes sistemas con una direccionalidad hacia la mayor complejidad que comprende la enfermedad en humanos. Sin embargo, no debemos caer en una mentalidad en la que la generación de resultados extremadamente complejos diluya el mensaje fundamental (que los árboles no nos dejen ver el bosque) (5). En nuestro laboratorio intentamos buscar un equilibrio que nos permita, con los recursos que disponemos, llevar a cabo una investigación de base colaborativa que irradie desde el conocimiento molecular y bioquímico fundamental hasta la evidencia en humanos. En este sentido es importante hacer un estudio de campo y analizar cómo podemos hacer más con menos. Podríamos aspirar a secuenciar unos cientos de tumores y analizar las enzimas metabólicas cuya expresión se encuentra alterada, pero probablemente no sea económicamente sostenible con los recursos actuales. Es más, posiblemente no esté justificado disponiendo de alternativas. En el laboratorio estudiamos el metabolismo del cáncer mediante el empleo de modelos animales de enfermedad (que nos ofrecen mayor homogeneidad y consistencia, a la vez que relevancia fisiopatológica), modelos celulares (células derivadas de pacientes o líneas celulares establecidas) y estudios a partir de biopsias de pacientes. Para esto último, explotamos datos de expresión génica publicados por otros grupos o por consorcios (por ejemplo el TCGA, The Cancer Genome Atlas, (6)) para realizar análisis bioinformático. La incorporación de la bioinformática a nuestra rutina diaria ha transformado el modo en el que formulamos hipótesis y las contrastamos, o el modo de seleccionar candidatos en los proyectos específicos que planteamos. Como describe Uri Alon en unos de sus trabajos de divulgación sobre cómo elegir un buen proyecto de investigación (7), es muy importante que midamos el esfuerzo-beneficio y el tiempo de que disponemos para desarrollar un proyecto. En nuestro caso, la bioinformática nos ha proporcionado una herramienta para realizar investigación de calidad en metabolismo del cáncer, a invertir mejor los recursos de que disponemos en candidatos sobre los que tenemos suficientes evidencias preliminares, y a reducir el bache que existe entre el descubrimiento fundamental y su traslación.

Como ejemplo del potencial de esta aproximación experimental, uno de nuestros primeros trabajos parte de la bioinformática como método para la identificación de un regulador del metabolismo en cáncer de próstata (8). En este estudio nos preguntamos qué reguladores transcripcionales podrían contribuir a la reprogramación metabólica en esta enfermedad. Para responder esta pregunta, empleamos diferentes sets de datos de expresión génica en cáncer de próstata e identificamos aquellos reguladores transcripcionales que se encontraban consistentemente alterados en diferentes estudios y que además se asociaban a la progresión de la enfermedad (recidiva o metástasis). De 23 candidatos sólo uno cumplió el criterio, PGC1 alfa (PGC1A), y demostramos utilizando modelos animales y celulares que este gen suprime la metástasis de próstata. Curiosamente, y volviendo al descubrimiento de Warburg, la pérdida de PGC1A aumenta el metabolismo glicolítico, de modo que promueve la producción de biomasa y con ello el crecimiento del tumor una vez se disemina.

En un reciente estudio de unas de las grandes mentes en la investigación del cáncer, Bob Weinberg, retoma una evidencia de décadas atrás para formular una hipótesis relevante (9). Este modo de desarrollar un proyecto (o de concebir la hipótesis) apoya la idea de que, a pesar de los recursos tecnológicos de que dispongamos, sin una buena pregunta que formular difícilmente podremos alcanzar conclusiones relevantes para avanzar en la investigación en cáncer (10).

Ejemplificación de la interrelación entre las mutaciones que originan el cáncer (se presenta un tumor epitelial como ejemplo), los cambios en señalización celular y reprogramación metabólica. Durante la progresión de la enfermedad, el perfil de mutaciones, las vías de señalización dominantes y los programas metabólicos más ventajosos para la célula tumoral pueden variar. Estos factores también se ven afectados por el tejido de origen del cáncer o el órgano de destino de células diseminadas. A modo de ejemplo, se presentan tres factores asociados al metabolismo celular que pueden proporcionar una ventaja selectiva a células tumorales: el potencial anabólico, la capacidad de obtener moléculas antioxidantes y la remodelación del microambiente tumoral.
Referencias:
  1. Warburg O, Wind F, Negelein E. The Metabolism of Tumors in the Body. J Gen Physiol 1927;8(6):519-30.
  2. Vander Heiden MG, Locasale JW, Swanson KD, Sharfi H, Heffron GJ, Amador-Noguez D, et al. Evidence for an alternative glycolytic pathway in rapidly proliferating cells. Science 2010;329(5998):1492-9 doi 329/5998/1492 [pii] 10.1126/science.1188015.
  3. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144(5):646-74 doi 10.1016/j.cell.2011.02.013.
  4. Vander Heiden MG. Targeting cancer metabolism: a therapeutic window opens. Nat Rev Drug Discov 2011;10(9):671-84 doi nrd3504 [pii] 10.1038/nrd3504.
  5. Kaelin WG, Jr. Publish houses of brick, not mansions of straw. Nature 2017;545(7655):387 doi 10.1038/545387a.
  6. Cancer Genome Atlas Research N, Weinstein JN, Collisson EA, Mills GB, Shaw KR, Ozenberger BA, et al. The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project. Nat Genet 2013;45(10):1113-20 doi 10.1038/ng.2764.
  7. Alon U. How to choose a good scientific problem. Mol Cell 2009;35(6):726-8 doi 10.1016/j.molcel.2009.09.013.
  8. Torrano V, Valcarcel-Jimenez L, Cortazar AR, Liu X, Urosevic J, Castillo-Martin M, et al. The metabolic co-regulator PGC1alpha suppresses prostate cancer metastasis. Nat Cell Biol 2016;18(6):645-56 doi 10.1038/ncb3357.
  9. Keckesova Z, Donaher JL, De Cock J, Freinkman E, Lingrell S, Bachovchin DA, et al. LACTB is a tumour suppressor that modulates lipid metabolism and cell state. Nature 2017;543(7647):681-6 doi 10.1038/nature21408.
  10. Torrano V, Carracedo A. Quiescence-like Metabolism to Push Cancer Out of the Race. Cell Metab 2017;25(5):997-9 doi 10.1016/j.cmet.2017.04.027.
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Entrevista a Arkaitz Carracedo

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel?

R.- Mirando en retrospectiva creo que los mejores consejos son los que nos forjan como personas en nuestra infancia. En este caso, los consejos que me forjaron como científico en los inicios. Mi director de tesis, Guillermo Velasco, ha sido en este sentido quien me ha formado como científico. Tengo grabado a fuego la idea que en investigación tiene que primar el hacer una buena pregunta, formularla bien, y acompañarla de experimentos bien pensados y planteados. Siguiendo este principio, es muy probable que podamos alcanzar respuestas relevantes y con ello traducirlo en hallazgos significativos. Creo que en este caso el orden de los factores Sí altera el producto. Si pensamos antes en las publicaciones que en la pregunta vamos a estrechar nuestras miras, limitar nuestra capacidad de analizar los resultados y con ello tener una actitud productivista. Recuerdo que estuve el primer año de mi tesis trabajando en proyectos pequeños mientras definíamos el experimento que mejor nos ayudaría a responder a la pregunta que planteábamos como base de mi doctorado: ¿qué actores moleculares determinan la acción antitumoral de los cannabinoides? Después de meses de pensar, Guille estableció el microarray de DNA (tecnología puntera en ese momento) como la plataforma de búsqueda, unos subclones resistentes o sensibles a cannabinoides como modelo de estudio, y unos tiempos muy tempranos para identificar alteraciones moleculares causales (Triggers). El éxito de ese diseño es que 14 años después todavía podemos seguir reanalizando esos arrays y sacando nueva información relevante de ellos. Intento que la gente del laboratorio se lleve impreso en su modo de ver la investigación este principio más filosófico de la ciencia, porque creo que es lo que nos hace creativos. Sin duda, el tiempo me ha hecho ver con claridad lo que significa tener y ser un mentor.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Yo me formé en la universidad del País Vasco. No sabría decir por qué estudié biología, pero supongo que está relacionado con un profesor de ciencias en bachillerato que hizo que la asignatura me resultase intrigante. Para el desarrollo del segundo ciclo decidí ir a Madrid a especializarme en Biología Sanitaria, impulsado por una profesora que me animó a ver mundo y a crecer fuera para luego volver (curiosamente todavía hoy recurro a Ana Zubiaga para pedirle consejo como hice hace 20 años). Madrid fue una tremenda experiencia personal y profesional. A pesar de mi intención de volverme, en la carrera encontré un profesor que me ilusionó, quizá por el modo en el que transmitía su pasión por la investigación, y que acabaría siendo mi director de tesis. Tras defender la tesis decidí, junto con mi mujer, realizar el postdoc en un país que nos aportara una buena experiencia personal. Me fui con Pier Paolo Pandolfi al Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York, pero poco después aceptó una posición en Beth Israel Deaconess Medical School en Boston y nos mudamos. Elegí el laboratorio además de por el IP y el tema, en base a las personas que trabajaban allí, al clima de laboratorio y a la armonía que pude percibir en el breve tiempo de la entrevista. Y fue la gente quien añadió valor a mi experiencia. Éramos un grupo de amigos que nos apoyábamos en nuestros proyectos, colaborar era una parte natural de la ciencia. Nos pasábamos horas (hasta la madrugada) cuando había que escribir un artículo o responder a revisores, discutíamos acaloradamente sobre nuestras hipótesis y las mejorábamos en cada conversación. Coincidió además que en Boston convivíamos con laboratorios en los que la gente tenía una actitud similar, y entonces las posibilidades eran infinitas.
Cuando volví al CIC bioGUNE con mi plaza de IP, la masa crítica fue una de las cosas que más eché en falta. Además, fue aquí donde me enfrenté al mayor reto: construir un laboratorio con una selección cuidadosa de gente que tuviese mi visión de la ciencia, que priorizase el trabajo en equipo, y motivar a esa gente para que se desarrollase como científica. Me di cuenta entonces de cuánto se infravalora la formación en liderazgo de los IPs, y lo empírico (prueba-error) de la gestión de investigadores en un lab. Tras un par de años en el lab surgió la oportunidad de compaginar el trabajo con docencia, y pensé que quizá podía devolver algo de lo que había recibido en todos mis años de formación, y sigo intentándolo hasta hoy.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- En los últimos años me han pedido que imparta alguna charla sobre mi trayectoria profesional. Ha sido un ejercicio fantástico para mí, por lo que me ha hecho reflexionar. Los ingredientes de un buen científico son aquellos que extrapolamos de lo que tienen en común los investigadores que admiramos. En mi caso, por coherencia, seguiría con el ejemplo de mi mentor, entre otros. Un buen científico es el que piensa. Hace unas décadas, los científicos se reunían (en universidades, centros de investigación casas o bares) para discutir de sus investigaciones, hipótesis y resultados. La investigación tenía componentes equivalentes de ciencia y filosofía. Hoy en día la comunidad científica se enfrenta a la larga sombra de la competición, a la necesidad de ir más rápido que los demás, y esto impacta en nuestra capacidad de compartir nuestras hipótesis y resultados. Tanto Guille (o Manolo Guzmán, mi co-director de tesis) como Pier Paolo (Pandolfi) tienen algo en común, les encanta discutir sobre ciencia. Para mí esta actitud es esencial en un buen científico. En estas charlas que doy suelo insistir en que no vale con ser buen científico, hay que visibilizarlo. Y con esto quiero decir que hay que tener el valor, las ganas y la necesidad de compartir resultados, discutirlos abierta y críticamente y estar dispuesto a que nos rompan los paradigmas de lo que creemos que es la línea que une el punto A con el punto B en nuestra hipótesis. Suelo comentar a modo de anécdota que los puntos de inflexión de mis proyectos han sucedido muchas veces en la Happy Hour del departamento o en una comida con un ponente invitado al centro. Con esto quiero decir que las grandes ideas a menudo surgen de gente con otra visión del problema, en un ambiente distendido y si mostramos cierta predisposición a que cuestionen nuestras hipótesis.
Tenemos en nuestro país y en este mundo globalizado muchas personas que consideraríamos buenos científicos, incluso excelentes científicos. Pero, ¿a quién consideramos un Gran científico? Para eso hace falta algo más, y en mi experiencia ese algo es la capacidad interaccionar, divulgar y colaborar. Hace poco me mostraban los principios de la psicología positiva y creo que es pertinente al hilo de esta pregunta. El valor de una persona se define como V = (C + H) x A donde C = Conocimientos, H = Habilidades y A = Actitud. El conocimiento y la habilidad suman, pero la actitud multiplica el valor de un científico. Por esto precisamente es fundamental que nosotros como mentores tengamos en nuestras prioridades formar investigadores valiosos trabajando, además de los conocimientos y habilidades, la actitud y la ética en la investigación.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Mi laboratorio se centra en entender las bases biológicas del cáncer. Las células tumorales parten de los mismos componentes que las células normales, pero utilizan toda su maquinaria con el objetivo de proliferar y sobrevivir en un entorno hostil. Desde el punto de vista más Darwiniano, el cáncer se intenta abrir camino en un entorno (nuestros órganos) que no está preparado para alojarlo. Es muy parecido a lo que sucede en un nicho ecológico. En el momento que el entorno natural cambia, las especies entran en competición por adaptarse para poder reproducirse. Esto implica que las células del cáncer serán altamente dependientes de las vías moleculares que las mantienen en un estado adaptado y competitivo en el nicho, y por tanto de aquí emanan sus debilidades. Nosotros estudiamos los cambios en señalización celular y metabolismo que subyacen al proceso tumoral en sus diferentes estadios: la iniciación, la progresión, la metástasis y la resistencia a tratamientos antitumorales. Tenemos particular interés en cómo el metabolismo sistémico (el modo en que nuestro cuerpo recibe o gestiona nutrientes) o celular (las vías metabólicas intrínsecas al cáncer) contribuye a aventajar al cáncer frente al resto del organismo. Es un tema complejo, estimulante e ilusionante por la multitud de preguntas abiertas y por el rápido avance de la tecnología en los últimos años.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- Hace poco nos pidieron comentar y dar perspectiva a un artículo de Bob Weinberg. Este trabajo empieza como los buenos libros: pescando una observación de la bibliografía científica clásica y usándola como hipótesis de partida. En este estudio, se centran en la observación de que los tejidos quiescentes son menos propensos a desarrollar cáncer y plantean la hipótesis de que existen programas moleculares en un estado de quiescencia que se contraponen a la biología del cáncer. Leer el párrafo introductorio de este artículo me hizo pensar sobre cómo hemos planteado nuestras hipótesis en investigación en los últimos 100 años, y pensé que quizá hemos tenido 3 modos de construir nuestras hipótesis. Primero, la investigación más “filosófica”. Hasta la última parte del siglo XX, la investigación se basaba en la observación y la reflexión, ya que la tecnología no permitía profundizar más a nivel molecular. Curiosamente, el poder de reflexión del ser humano ha hecho que los principios postulados en esa época hayan sido confirmados siglos después cuando la tecnología lo ha permitido. La segunda, la investigación más “muscular”. En las últimas dos décadas, los avances tecnológicos han abierto la puerta a los análisis de alto rendimiento (High throughput o tecnología Ómicas). Esto ha llevado a que se creen consorcios y grupos de investigación con actividad principalmente documentadora: secuenciar, describir, anotar. Y con esto ha florecido la investigación carente de hipótesis, con objetivo de catalogar y de generar Big Data. Estos estudios han sido fundamentales para la tercera fase, pero en sí mismo no podrían distar más de la investigación que se hacía antes. Y el reto está en la fase actual. Tenemos millones de bites de información, miles de muestras secuenciadas con datos clínicos en el contexto de cáncer. Por todo esto, es más importante que nunca que seamos capaces de volver a esta investigación filosófica y formular preguntas importantes que podamos responder explotando los datos disponibles (sin una necesidad imperiosa de realizar nuevos estudios ómicos redundantes). Por lo expuesto, para mí la revolución de nuestro tiempo en investigación ha sido la oportunidad que nos brinda la tecnología para responder las preguntas fundamentales sobre los procesos biológicos.

P.- ¿Cuál es el avance que más le ha impresionado?

R.- ¿En los últimos años? Hay dos observaciones que me han llamado la atención. En 2009-2010 se han documentado los resultados preliminares de Vemurafenib, un fármaco que inhibe la forma mutante del oncogén B-Raf, y que en melanoma mostraba un beneficio terapéutico espectacular. Recuerdo a muchos investigadores prestigiosos decir que esto representaba un cambio de juego en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, estudios clínicos posteriores mostraron que las metástasis que desaparecían en cuestión de semanas reaparecían en unos meses en forma de tumor resistente. En ese periodo asistí a una conferencia de Levy Garraway sobre el tema, donde mostró la gran adaptabilidad del cáncer para seleccionar clones con mutaciones adicionales a B-Raf que inhabilitaban la actividad del fármaco, e incluso combinaciones dirigidas a inhibir esta vía de escape resultaban en otro perfil de mutaciones que promovían resistencia a la combinación. Me di cuenta entonces que la terapia dirigida basada en alta especificidad de diana tiene la limitación de abrir un abanico de vías de escape para el cáncer. Es por eso que creemos que la manipulación del metabolismo puede ser una estrategia ideal de combinación con terapias dirigidas para asegurar que las células tumorales no tienen margen de adaptación.
La segunda observación que me ha llamado la atención fue a partir de un estudio de Charles Swanton, donde mostraba que las proteínas producidas a partir de genes mutados en cáncer pueden producir neo-antígenos que permitan el ataque selectivo de células de cáncer. Me ha sorprendido por la potencia de la tecnología actual para hacer un Zoom molecular, y por el yin y el yang de la naturaleza del cáncer. Desde sus mutaciones hasta sus estrategias de supervivencia, el cáncer nos ofrece múltiples oportunidades de entender cómo podemos reducir su adaptación competitiva y reforzar las herramientas de nuestro organismo para combatirlo.

Perfil de Arkaitz Carracedo

Arkaitz Carracedo (Bilbao, 1979) estudió Biología en la Universidad del País Vasco y se especializó en biología sanitaria en la Universidad Complutense de Madrid. Su interés por la biología del cáncer le llevó a incorporarse al grupo de cannabinoides del departamento de bioquímica de esta universidad, donde desarrolló su tesis doctoral bajo la supervisión de los Dres. Guillermo Velasco y Manuel Guzmán. Posteriormente, y para especializarse en modelos experimentales de cáncer, se desplazó a EEUU donde trabajó bajo la supervisión del Dr. Pier Paolo Pandolfi, primero en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York) y después en Beth Israel Deaconess Medical Center (Boston). En 2010, con 30 años, comenzó su propio laboratorio en CIC bioGUNE (Vizcaya) con una posición de jefe de grupo y el soporte del programa Ramón y Cajal. En 2011 obtuvo una plaza de profesor de investigación Ikerbasque y en 2012 la plaza de profesor asociado de la Universidad del País Vasco, donde imparte docencia en el grado de Bioquímica y Biología Molecular.

La trayectoria de Arkaitz Carracedo viene apoyada por publicaciones en las revistas más prestigiosas a nivel internacional y un alto número de citas en sus trabajos, lo que se ve reflejado en un índice H de 32. Su línea de investigación actual se basa en desentrañar los requerimientos metabólicos del cáncer y cómo la señalización celular contribuye a reprogramar el metabolismo. Entre sus logros cabe destacar el premio extraordinario de doctorado y Dr. Europeus, la beca postdoctoral EMBO, la adjudicación de proyectos de la Comisión Europea (ERC Starting Grant y Proof-of-Concept), y la financiación de las fundaciones BBVA y FERO.