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De disparos y oscilaciones

El Premio Nobel de Medicina del año 2014 ha galardonado el trabajo de John O'Keefe y Edvar y May-Britt Moser por sus descubrimientos del sistema neuronal que señaliza nuestra posición en el espacio, las células de lugar del hipocampo y las células grid (o de reticula) de la corteza entorhinal ¿Qué son estas células y por qué es este descubrimiento tan importante?
Por Liset Menéndez de la Prida Laboratorio de Circuitos Neuronales, Instituto Cajal de Madrid lmprida@cajal.csic.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2015.02.1

Especial Premio Nobel de Medicina 2014.

Similar a los campos receptivos sensoriales, cuando caminamos por una habitación recorriendo el espacio, las neuronas del hipocampo y la corteza entorhinal disparan potenciales de acción en función de la posición que ocupamos. Estos campos de lugar emergen de una compleja interacción de la actividad neuronal que combina información de diversos estímulos externos e internos. Las células grid, que están localizadas en el borde interno del lóbulo temporal, disparan cada vez que nos desplazamos distancias regulares en el espacio como señalizando nodos imaginarios de una retícula que cubre la habitación (Fig.1a). Las células de lugar en el hipocampo reciben esa información de la corteza entorhinal y, puesto que en un punto dado del espacio habrá una combinación específica de nodos activados y apagados, el disparo resultante de la neurona va a reflejar esta dinámica. Estos campos de lugar son estables si no cambian la disposición de las pistas externas a lo largo del experimento (Fig.1b). El hipocampo, una región del cerebro especialmente involucrada en el aprendizaje y la memoria, está dotado por tanto de un sistema neuronal que señaliza la posición espacial. ¿Qué significa todo esto?

John O’Keefe publicó su primer artículo sobre las células de lugar de la región CA1 del hipocampo en el año 1971 (1). En 1978 salió a la luz El libro, The hippocampus as a cognitive map, donde junto a Lynn Nadel desarrolló el pensamiento que ha dominado los estudios funcionales del hipocampo en los últimos 35 años (2). Dentro de este marco conceptual, el hipocampo alberga un mapa cognitivo que permite resolver complejas tareas, como localizar una plataforma hundida, reconocer objetos ya vistos, diseñar estrategias de escape y búsqueda de alimento. Desde entonces, se han identificado las células de dirección (head-direction cells) por James Ranck y Jeff Taube (3), las células de borde por Neil Burguess y el propio O’Keefe (4) y las células grid por los Moser (5). Se trata por lo tanto de un sistema completo de codificación, que utilizando información idiotética o interna (vestibular, propioceptiva) y pistas externas es capaz de situarnos en el espacio. Pero, puesto que el espacio es donde vivimos y esas pistas externas y todo lo que acontece con ellas evoluciona y no es rígido, este mismo sistema de codificación también representa los cambios y contingencias que ocurren y eso da lugar a una representación compacta del espacio y el tiempo. Dado que las sinapsis entre neuronas activas tienden a fortalecerse, y aquellas entre neuronas pobremente co-activadas tienden a debilitarse, la representación cognitiva que emerge de este sistema neuronal tiende a establecerse como trazas de memoria de una experiencia concreta.

¿Quién organiza estos recuerdos? ¿Cómo conseguir que no se mezclen y que se preserve la representación de un recorrido o una vivencia tras otra? Mientras avanzamos por el espacio todas las neuronas del hipocampo están recibiendo inputs de los núcleos del tronco del encéfalo, de la corteza entorhinal y las neuronas vecinas que despolarizan su potencial de membrana de manera rítmica. Estas oscilaciones del potencial de membrana, que se registran extracelularmente (Fig.1c), generan ventanas de oportunidad para el disparo neuronal, porque acercan el potencial al umbral de disparo (6). Cuando atravesamos los diferentes campos de lugar de cada célula, los disparos celulares se suceden según el orden del recorrido. Unas células disparan antes que otras y lo hacen en esas ventanas cíclicas de oportunidad que se registran mientras el animal explora el entorno. Esto agrupa temporalmente los disparos de eventos que ocurren próximos en el espacio y codifican el orden de los sucesos. El trayecto A,B,C,D y el trayecto C,D,A,B activará diferentes trazas de memoria. Estas trazas, luego son reactivadas durante las fases de sueño lento, cuando se registran oscilaciones rápidas de entre 80-200 Hz (Fig.1c). Las oscilaciones de la actividad cerebral ordenan por tanto los disparos en espacio y tiempo. Y espacio y tiempo conforman los recuerdos, la memoria (7). Por esto, el sistema de células de lugar, de borde, de dirección y de retícula conforma la estructura mental de los recuerdos (8).

Los próximos años aún verán avances espectaculares en el estudio del sistema neuronal de la memoria. El reto será encontrar los atajos para reparar los daños que se producen en este sistema cuando envejecemos, o en enfermedades neurodegenerativas que afectan a la estructura del mapa cognitivo. En la epilepsia del lóbulo temporal, una enfermedad que altera los circuitos del hipocampo y la corteza entorhinal, la estabilidad de los campos de lugar está seriamente comprometida. Esta desestabilización de las trazas de memoria está especialmente afectada por las crisis epilépticas, y provoca importantes disfunciones cognitivas (Fig.1d). Estudiando estas alteraciones del disparo y la distorsión de las oscilaciones responsables de organizarlo y almacenarlo (9,10), podemos comprender mejor las bases neuronales de la disfunción cognitiva e idear formas de reparación.

a, Ejemplo de célula grid registrada en corteza entorhinal. Tomado de Bonnevie et al. Nature Neuroscience 16, 309-317 (2013). El animal explora una arena cuadrada de 100-150 cm de lado y el registro electrofisiológico de una célula muestra incrementos de disparo (en Hz) hasta un máximo de 18.6 Hz representado por colores (rojo: máximo, azul: mínimo). El esquema del cerebro y la sección horizontal muestra la posición aproximada de la zona registrada en corteza entorhinal. b, Ejemplo de célula de lugar registrada en la región CA1 de ratas normales. Se trata de una arena rectangular de 25 x 50 cm. Nótese la estabilidad del campo de lugar de esta célula en intervalos de minutos y horas. c, Oscilaciones de la actividad extracelular (arriba) y los disparos de una célula aislada (flechas) durante un episodio de exploración en el que se aprecia el ritmo theta (4-10 Hz; izquierda) y durante un episodio de ritmo de altas frecuencias (80-200 Hz; derecha). Nótese la relación de fase de los disparos con el ciclo oscilador. d, Ejemplo de una célula de lugar registrada en ratas epilépticas. Nótese la dispersión de los campos, y la inestabilidad entre sesiones, así como el efecto de una crisis epiléptica. Datos en b-d obtenidos por Jorge Brotons-Mas y Liset Menéndez de la Prida.
Referencias:
  1. O’Keefe J, Dostrovsky J. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res. 1971, 34(1):171-5.
  2. O’Keefe J, Nadel L. The hippocampus as a cognitive map. Oxford University Press 1978.
  3. Taube, JS; Muller RU, Ranck JB Jr. «Head-direction cells recorded from the postsubiculum in freely moving rats. I. Description and quantitative analysis.». J. Neurosci. 1990, 10 (2): 420-435.
  4. O’Keefe, J.; Burgess, N.. «Geometric determinants of the place fields of hippocampal neurons». Nature 1996, 381 (6581): 425-428.
  5. Hafting, T.; Fyhn, M.; Molden, S.; Moser, M. -B.; Moser, E. I. «Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex». Nature 2005, 436 (7052): 801-806
  6. Buzsáki G, Draguhn A. Neuronal oscillations in cortical networks. Science. 2004, 304(5679):1926-9.
  7. Buzsáki G, Moser EI. Memory, navigation and theta rhythm in the hippocampal-entorhinal system. Nat Neurosci. 2013, 16(2):130-8.
  8. http://hippo-circuitlab.com/2014/10/la-estructura-del-recuerdo/
  9. Inostroza M, Brotons-Mas JR, Laurent F, Cid E, de la Prida LM. Specific impairment of «what-where-when» episodic-like memory in experimental models of temporal lobe epilepsy. J Neurosci. 2013, 33(45):17749-62.
  10. Jefferys JG, Menendez de la Prida L, Wendling F, Bragin A, Avoli M, Timofeev I, Lopes da Silva FH. Mechanisms of physiological and epileptic HFO generation. Prog Neurobiol. 2012, 98(3):250-64.
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Entrevista a Liset Menéndez de la Prida

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Siempre quise ser científico. Veía a mi padre trabajar en su tesis doctoral y me atrapaban los gráficos que hacía. Entonces los veía como algo estético, me gustaba la proporción, el orden que expresaban. Más adelante cuando ya estudiaba matemáticas y ciencias en el instituto empecé a entender que ese orden era mucho más profundo, que capturaba una fuerte relación entre cómo se expresa un fenómeno de la naturaleza y las leyes que formulamos para entenderlo. Mi mente era bastante cartesiana entonces.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Cuando acabé la carrera de Físicas en la Universidad de La Habana tenía claro que quería dedicarme a las neurociencias. Ese convencimiento había llegado años antes, cuando todavía estudiando empecé a frecuentar el Centro de Neurociencias de Cuba trabajando con modelos matemáticos de redes simples de neuronas. En el año 1994 llegué a España. Primero a Barcelona donde trabajé con el grupo de Ricard Solé en teoría del caos aplicado a los circuitos neurales, luego en Alicante con Juan Vicente Sánchez-Andrés, que me permitió solicitar una beca doctoral de la Generalitat Valenciana para iberoamericanos. Allí empecé a meter mis manos en el experimento y me atrapó la complejidad de los circuitos neuronales reales. Comprendí que tenía que superar mi visión cartesiana de la ciencia para poder avanzar. Me había vuelto irremediablemente empirista. Cuando acabé el doctorado, aún sin la nacionalidad española, me trasladé a Madrid como postdoc para poner en marcha un proyecto de registro eléctrico en pacientes epilépticos en el Instituto Plurisdisciplinar de la UCM en colaboración con el grupo de Neurocirugía del Dr. García de Sola del Hospital de la Princesa. Luego vino una etapa postdoctoral intermitente en París en el laboratorio de Richard Miles, uno de mis referentes, y el contrato Ramón y Cajal en 2002 que me permitió montar mi laboratorio en el Hospital Ramón y Cajal gracias a la generosidad de Óscar Herreras. En el año 2008 me trasladé al Instituto Cajal ya como Científico Titular del CSIC. ¿Volvería a repetir? Esa pregunta carece de sentido para mí. Cada situación es única y cada momento te ofrece caminos y oportunidades diferentes. No creo en las fórmulas. Las elecciones en la vida no dependen solo de uno, nada se repite completamente. Hay que improvisar mientras se vive.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Las que definen a una persona. Creo que la ciencia es una manifestación más del yo. Una forma de expresión. Cada cual debe encontrar su voz y hacerla suya. Creo en la honestidad y la libertad del pensamiento, en el trabajo continuo, en el rigor de la formación y en la belleza del conocimiento. Creo en la capacidad del hombre para entender lo complejo y en la humildad de reconocer que no podemos comprenderlo todo. En realidad soy una científica agnóstica. Creo que las reglas de la naturaleza operan a diferentes escalas, y que ese relativismo es la base de todo lo que se nos escapa. Mi único consejo para los jóvenes es que se construyan a sí mismos, que no sigan fórmulas, ni copien modelos. Lo único verdaderamente válido es encontrar tu propio camino y disfrutarlo mientras lo andas sin saber si es el bueno.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia? ¿Cómo ve el futuro de esta área científica?

R.- Mi trabajo se centra en comprender cómo los circuitos neuronales generan diferentes tipos de actividad eléctrica en forma de oscilaciones y cómo podemos leer esas reglas a partir del registro eléctrico. Utilizamos el hipocampo como modelo, una estructura que está involucrada en la memoria y el aprendizaje, y que sufre alteraciones específicas en algunos tipos de epilepsias refractarias y el Alzheimer. Me interesa entender cómo emergen formas complejas de actividad a partir de reglas simples: dos neuronas, una sinapsis. El circuito mínimo. Luego adicionamos capas de complejidad, diferentes tipos neuronales, diferentes reglas sinápticas, alteraciones de la conectividad. Nos inspiramos en los experimentos para proponer nuevos marcos de interpretación para entender la actividad eléctrica cerebral, cómo se distorsiona en casos de patología como la epilepsia y cómo todo ello impacta en la función cognitiva. Esto nos permite reinterpretar y repensar las herramientas diagnósticas mientras intentamos comprender los mecanismos básicos. Por ejemplo, estudiamos cómo los patrones eléctricos asociados a procesos de consolidación de la memoria durante el sueño pueden ser indicadores fiables de la distorsión del equilibrio entre la excitación y la inhibición en modelos experimentales de epilepsia. Es una especie de enfoque fisiológico de la función y disfunción de los circuitos. El futuro inmediato está en la intervención con herramientas muy precisas, una especie de híbrido entre la óptica, la genética y la microelectrónica, que nos permite perturbar aspectos concretos de los microcircuitos y evaluar sus consecuencias. Estamos entrando en el campo de lo que se viene a llamar la neurociencia causal, la posibilidad de intervenir y perturbar el sistema con un control espacio-temporal sin precedentes para comprender mejor su función y disfunción, y eventualmente repararla. Ahora podemos silenciar o activar tipos celulares concretos, o sinapsis concretas o microcircuitos concretos. El problema es que antes de usar las herramientas debemos aprender a manejarlas, y asegurarnos que no perturbamos al sistema más allá de la funcionalidad que queremos testar. Estamos viviendo una revolución de la técnica, pero queremos ir demasiado deprisa y eso está generando mucha confusión. Es un momento histórico para la neurociencia que hay que saber explotar.  

P.- ¿Cuál es el avance científico que más le ha influido?

R.- Me resulta imposible elegir solo un avance, pero puestos a ello diría que ha sido el descubrimiento de las células de lugar del hipocampo y su relación de disparo con las oscilaciones de la actividad eléctrica circundante. Lo elijo porque condensa en un solo descubrimiento todos aquellos otros hitos de finales del siglo pasado y principios de este que van a revolucionar aún más el estudio del cerebro en mi campo de investigación, la neurociencia de sistemas. Por un lado las oscilaciones cerebrales, que durante mucho tiempo fueron consideradas subproductos de la actividad eléctrica y que cada vez más vemos no solo como indicadores de la función cognitiva, sino como un signo de distinción de los procesos neuronales: sueño, vigilia activa, atención. Por otro lado, la necesidad de representar una información cada vez más compleja, ¿dónde estoy en el espacio?, con el disparo de potenciales de acción de neuronas específicas coordinado en el tiempo por las oscilaciones de la actividad que comparten varias neuronas. Esta es la esencia del procesamiento mental. Todos hablamos más o menos juntos mientras ejecutamos una tarea determinada, pero en el aparente ruido de fondo hay un orden especial escondido en cómo nos activábamos en el tiempo unos y otros, con reglas específicas que modifican la fortaleza y el sentido de esta actividad. Esa relación entre el disparo de miles de tipos diferentes de neuronas en un microcircuito y los cambios locales del nivel de activación es lo que conforma nuestra actividad mental y la capacidad de interaccionar, aprender y modificar el entorno.

Perfil de Liset Menéndez de la Prida

Desde 2008, la Dra. Liset Menéndez de la Prida lidera el Laboratorio de Circuitos Neuronales (http://www.hippo-circuitlab.es) en el Instituto Cajal en Madrid. El principal objetivo de su laboratorio es entender la función de los circuitos hipocampales y para-hipocampales en el cerebro fisiológico y epiléptico. Su grupo está interesado en comprender cómo se producen los complejos patrones de actividad eléctrica cerebral (incluyendo oscilaciones y actividad poblacional) con un especial énfasis en las reglas celulares y sinápticas que gobiernan la dinámica de circuitos. Para abordar estas cuestiones, se usan diferentes preparaciones in vitro e in vivo incluyendo registros patch-clamp, yuxta- e intra-celular tanto in vivo como in vitro, junto a multi-registro eléctrico (tetrodos y multi-electrodos) en animales sanos o epilépticos, ya sean anestesiados o en libertad de movimiento durante la ejecución de tareas cognitivas. El laboratorio de la Dra. Menéndez de la Prida está reconocido como un líder mundial en entender los mecanismos básicos de los ritmos de altas frecuencias (o HFO, del inglés) detectados en el cerebro epiléptico y ha propuesto nuevos marcos para entender los procesos subyacentes. En los últimos cuatro años, el grupo ha incorporado con éxito nuevas y sofisticadas técnicas de registro crónico acopladas al estudio del rendimiento cognitivo y está actualmente investigando el efecto funcional de la distorsión de ritmos cerebrales en epilepsia. Además, ejecuta un rol importante en el desarrollo de innovadoras aproximaciones tecnológicas, incluyendo una nueva sonda integrada para la liberación de fármacos simultáneo al registro cerebral, que se encuentra en pruebas preliminares para aplicaciones translaciones en la investigación de la epilepsia.