Las células almacenan glucosa en forma de glucógeno, de cuya síntesis es responsable la glucógeno sintasa (GS), una glucosil transferasa que en mamíferos presenta dos isoformas: la muscular (MGS) que está presente en la mayoría de tejidos, y la hepática que es específica del hígado. La GS es una enzima altamente regulada por fosforilación en múltiples centros, activación alostérica y translocación. El glucógeno almacenado en el músculo sirve de combustible para la contracción muscular. El que se deposita en el hígado es reserva para todo el organismo y se utiliza para mantener los niveles de glucosa en sangre en los periodos entre ingestas.
El Bueno: El glucógeno acumulado en el músculo y el hígado se considera un gran activo para las células y para el organismo, ya que contribuye de forma definitiva a mantener la homeostasis de la glucosa. La síntesis de glucógeno está comprometida en distintas patologías metabólicas. El caso más prominente es la disminución de glucógeno en el hígado asociada a la diabetes, que probablemente contribuye de forma directa a la hiperglicemia. Forzando la síntesis de glucógeno en el hígado de ratas diabéticas no solo se revierte la hiperglicemia, sino que también disminuye la hiperfagia y la gluconeogénesis hepática [1]. Ello sugiere que el glucógeno hepático no sólo actúa como depósito de glucosa sino que además tiene una función de sensor energético.
El Feo: El sistema nervioso central es un caso muy particular por lo que se refiere al metabolismo del glucógeno, ya que en los adultos este polisacárido se encuentra exclusivamente en los astrocitos [2]. Sin embargo, y a pesar de que los niveles son muy inferiores a los del músculo o hígado, se considera que este glucógeno es una fuente de energía crucial para las neuronas [3]. A pesar de la creencia generalizada de que las neuronas no pueden sintetizar glucógeno, hay muchas referencias a su presencia en las neuronas en diversas condiciones patológicas, como la epilepsia, el Alzheimer, y en complicaciones asociadas a la diabetes como la retinopatía. Más aún, el número de agregados de glucógeno en el cerebro aumenta con la edad en animales y humanos. En todos estos casos se desconoce si el glucógeno acumulado es una consecuencia más o menos inocua del proceso degenerativo o si ejerce un papel causal en este proceso. Nuestro laboratorio ha demostrado recientemente que las neuronas expresan MGS, lo cual es muy sorprendente en unas células que se supone que no almacenan glucógeno, pero la mantienen inactiva por fosforilación y por un mecanismo de degradación dependiente de proteasoma [4]. Creemos que en determinadas condiciones metabólicas las neuronas sintetizan glucógeno y que éste es esencial para funciones neuronales específicas.
El Malo: También hemos observado que si se fuerza la activación de la GS en neuronas se produce un glucógeno poco ramificado que induce la apoptosis [4]. Sorprende que las neuronas posean un mecanismo enzimático que, si se activa, pueda resultar fatal para las células. La enfermedad de Lafora (LD) es probablemente el caso más llamativo de las consecuencias de la acumulación de glucógeno en las neuronas. La característica de la enfermedad es el acúmulo de depósitos de polímeros de glucosa, similares al glucógeno, en las neuronas y también en el músculo, corazón, etc. [5]. Se debe a mutaciones en dos genes, EPM2A que codifica para la laforina (una proteína fosfatasa) y EPM2B que codifica para malina (una E3 ubiquitin-ligasa). Hemos demostrado que el complejo de estas proteínas regula, vía proteasoma, la degradación de la GS, limitando de esta manera la capacidad de las células de acumular glucógeno. También estamos estudiando la enfermedad de cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD), otro caso de neurodegeneración, resultante de un déficit de la enzima ramificante del glucógeno.
De todo ello se deduce la necesidad de estrategias que permitan modular la actividad de la GS, bien inhibiendo, bien aumentando los depósitos del polímero, dependiendo de las condiciones fisiopatológicas. Sin embargo, no se conocen los detalles a nivel molecular y estructural de la regulación por fosforilación y del mecanismo catalítico de la GS. Recientemente hemos descubierto que la procesividad de la enzima y su capacidad para depositar de forma eficiente el glucógeno in vivo dependen de un nuevo centro de unión a glucógeno, distinto del centro catalítico [6]. Continuamos trabajando en la caracterización estructural de la GS, prestando especial atención al mecanismo catalítico y a su regulación. Disponemos de un conjunto de herramientas que nos permitirá dar grandes pasos adelante en nuestra comprensión de las bases moleculares de la neurodegeneración y de la resistencia a la insulina. En particular, nuestro esfuerzo va a centrarse en comprender: i) las consecuencias de las alteraciones de la síntesis del glucógeno en determinados tipos celulares, y ii) cómo la pérdida o mal funcionamiento de los mecanismos reguladores de la síntesis y degradación del glucógeno afectan a la acumulación de glucógeno en distintos tejidos.
Referencias:
- Ros, S, García-Rocha M, Calbó J, Guinovart JJ (2011) Diabetologia, en prensa
- Cataldo AM, Broadwell RD (1986) Cytochemical identification of cerebral glycogen and glucose-6-phosphatase activity under normal and experimental conditions. II. Choroid plexus and ependymal epithelia, endothelia and pericytes. J Neurocytol 15: 511-524
- Magistretti PJ (2006) Neuron-glia metabolic coupling and plasticity. J Exp Biol 209: 2304-2311
- Vilchez D, Ros S, Cifuentes D, et al. (2007) Mechanism suppressing glycogen synthesis in neurons and its demise in progressive myoclonus epilepsy. Nat Neurosci 10: 1407-1413
- Ganesh S, Puri R, Singh S, Mittal S, Dubey D (2006) Recent advances in the molecular basis of Lafora’s progressive myoclonus epilepsy. J Hum Genet 51: 1-8
- Diaz A, Martinez-Pons C, Fita I, Ferrer JC, Guinovart JJ (2011) Processivity and Subcellular Localization of Glycogen Synthase Depend on a Non-catalytic High Affinity Glycogen-binding Site. J Biol Chem 286: 18505-18514