Ya desde la antigüedad, las primeras referencias bibliográficas aparecieron hace aproximadamente unos 3000 años a. de C. en papiros egipcios, el término inflamación se ha asociado habitualmente a enfermedad. Nada más lejos de la realidad. La inflamación, del latín inflammatio (encender, hacer fuego), es una respuesta protectora del organismo frente a una agresión, cuyo objetivo final es eliminar la causa de la lesión celular y reparar el daño causado (1). Así pues, la inflamación es inicialmente un proceso beneficioso con sistemas de control muy estrictos que permiten su resolución una vez cumplida su función. De ahí que se haya conservado a lo largo de la evolución como un sistema de alarma y defensa. Sin embargo, en ocasiones estos mecanismos de control fallan, perpetuando la respuesta inflamatoria a lo largo del tiempo o provocando una reacción exagerada, lo que la convierte en un proceso dañino presente en muchas de las enfermedades humanas. De hecho, casi dos tercios de las patologías humanas presentan alteraciones en la respuesta inflamatoria, incluyendo enfermedades como el Alzheimer, que tradicionalmente se consideraba una enfermedad degenerativa, o el cáncer, en la que el componente inflamatorio está adquiriendo cada vez mayor relevancia. Calor, rubor, tumor y dolor han sido tradicionalmente considerados los cuatro signos cardinales de la inflamación, desde que el médico romano Celsus los describiera por primera vez en el s. I después de Cristo (1). Estos puntos cardinales de la inflamación reflejan los principales eventos que tienen lugar durante la respuesta inflamatoria: el calor y rubor se deben a la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos que facilita el flujo de células y plasma desde los capilares al tejido. El tumor se produce por el edema e infiltración de células fagocíticas en el tejido, fundamentalmente neutrófilos y macrófagos, que constituyen la primera línea de defensa del sistema inmune. Finalmente, el dolor es producido por la actuación de determinados mediadores sobre las terminaciones nerviosas del dolor.
Uno de los principales sistemas de defensa del organismo son los macrófagos, que desempeñan un papel clave no solo en el reconocimiento y eliminación de patógenos sino también en el mantenimiento de la homeostasis tisular. Los macrófagos proceden de monocitos circulantes que una vez que llegan a los tejidos, maduran y completan su diferenciación a macrófagos. Estos macrófagos presentan una alta heterogeneidad y dependiendo del microambiente que les rodee, pueden adoptar distintos estados de activación, que difieren en la expresión de receptores, funciones y producción de citoquinas y quimioquinas, lo que les permite adaptarse al medio adecuadamente. Simplificando la gran heterogeneidad de estas células, podemos distinguir dos tipos de macrófagos, identificados como M1 o macrófagos clásicos y M2 o macrófagos alternativos (2,3). Los macrófagos M1 se originan durante la respuesta inflamatoria tras la estimulación con IFN-γ, TNF-α o componentes microbianos como el lipopolisacárido (LPS) y están caracterizados por la producción de citoquinas y mediadores pro-inflamatorios. Este fenotipo se caracteriza por una alta actividad antiviral, antibacteriana y supresora de tumores (2,3). Por el contrario, los macrófagos M2 se activan en ambientes ricos en mediadores anti-inflamatorios (por ejemplo IL-10, IL-4, IL-13), promoviendo la remodelación de la matriz y la reparación del daño, y suprimiendo la respuesta inmune (4,5). Si bien ambos fenotipos son esenciales para el mantenimiento de la homeostasis del organismo, ¿Cuáles son las consecuencias de un inadecuado balance entre macrófagos M1/M2? La respuesta la encontramos en patologías como el cáncer, la obesidad, o en diversas enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple (6,7). Así, se ha descrito un cambio de polarización M2 a M1 durante el progreso de la obesidad, asociándose también una mayor presencia de macrófagos M1 con la producción de citoquinas pro-inflamatorias durante la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, o la pérdida axonal en la esclerosis múltiple (6,7). Por el contrario, se ha establecido una relación directa entre el peor pronóstico de los tumores y su grado de infiltración con los denominados macrófagos asociados a tumores, células con un fenotipo similar a los macrófagos M2.
A la vista de estos datos, cabe preguntarse si la reprogramación de los macrófagos podría constituir una estrategia terapéutica eficaz para el tratamiento de numerosas enfermedades. Si bien es cierto que en los últimos años se están llevando a cabo numerosas aproximaciones experimentales con el objetivo de reprogramar estas células, sobre todo en el contexto de los tumores; no podemos olvidar que en el organismo no todo es blanco o negro y a menudo, ambos fenotipos coexisten. Por ello, resulta imprescindible ahondar en el conocimiento de las señales que controlan la plasticidad y heterogeneidad de estos macrófagos, lo que nos permitirá modular su función de acuerdo a las patologías a tratar.
Referencias:
- Medzhitov R. Inflammation 2010: new adventures of an old flame. Cell. (2010) 140:771-776.
- Sica A, Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J Clin Invest. (2012) 122:787-795.
- Gordon, S. and Taylor, P. R. Monocyte and macrophage heterogeneity. Nature Rev. Immunol. (2005) 5:953-964.
- Mantovani, A., Sozzani, S., Locati, M., Allavena, P., and Sica, A. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. (2002) 23:549-555.
- Mantovani A, Locati M. Tumor-associated macrophages as a paradigm of macrophage plasticity, diversity, and polarization: lessons and open questions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2013) 33:1478-1483.
- Murray P.J. and Wynn T.A. Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nature Rev. Immunol. (2011) 11:723-737
- Lumeng CN, Bodzin JL, Saltiel AR. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Invest (2007) 117: 175-184.