Las células continuamente sintetizan proteínas para llevar a cabo sus funciones en el organismo. Sin embargo, también requieren degradar ciertas proteínas en un proceso denominado proteólisis. El proteasoma, compuesto por un conjunto de moléculas, se encarga de eliminar proteínas dañadas o innecesarias. Los aminoácidos resultantes de esta degradación se reciclan para sintetizar otras proteínas necesarias, garantizando así un uso eficiente de los recursos celulares. Este sistema de degradación proteosómica intracelular opera como un proceso natural endógeno para eliminar los residuos celulares, manteniendo un equilibrio adecuado en la cantidad de proteínas presente en las células. Esta función es crucial para el correcto funcionamiento de la expresión génica y el ciclo celular1.
Para degradar selectivamente ciertas proteínas, las células siguen un proceso en el que marcan estas proteínas uniéndoles unidades de ubiquitina. Este marcaje permite que el proteasoma identifique la proteína y la degrade, asegurando que solo las proteínas señaladas sean afectadas por el proteasoma. Este mecanismo protege a las proteínas que son necesarias y funcionales en la célula1.
Las quimeras dirigidas a la proteólisis, también conocidas en inglés como PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs), aprovechan la capacidad proteolítica del proteasoma para eliminar proteínas sobre expresadas o dañinas tales como las tumorales y así inhibir el crecimiento de la célula cancerosa. O como la proteína TAU que se acumula en el cerebro y es característica de la enfermedad de Alzheimer.
Los PROTACs constan de 3 partes, dos elementos unidos mediante un enlazador:
- Ligando de unión a la E3 ligasa
- Conector o puente
- Ligando de unión a la proteína diana
Estas moléculas híbridas consisten en una unión bivalente: una molécula de unión a la ubiquitina E3 ligasa, necesaria para el etiquetado y eliminación de proteínas, y otra molécula que se acopla a la proteína de interés (POI). Los PROTACs acercan la POI a la E3 ligasa para que puedan formar el complejo ternario necesario para la degradación2. La formación del complejo ternario induce la cascada de poliubiquitinación sobre la POI. Una vez la POI está marcada por la ubiquitina, es reconocida y degradada por el proteasoma (Figura).
Para diseñar el PROTAC idóneo, se realiza un análisis exhaustivo de la patología para identificar la proteína específica que se desea degradar. Además, se llevan a cabo pruebas con múltiples combinaciones de los tres componentes mencionados previamente: los ligandos de unión a la ligasa E3, la POI y el conector. Así se consigue optimizar la estabilidad del complejo ternario y la especificidad del PROTAC. Sin embargo, todavía quedan desafíos por resolver para poder optimizar sus propiedades farmacológicas como la afinidad, solubilidad, estabilidad, distribución y permeabilidad3 y 4. Aunque el genoma humano codifica más de 600 ligasas de ubiquitina E3, solo se han utilizado unas pocas hasta ahora, lo que indica un potencial considerable para el desarrollo futuro.
Una limitación de los PROTACs es que solo pueden degradar proteínas intracelulares. Sin embargo, se han creado versiones que actúan sobre proteínas extracelulares como por ejemplo a través de endosomas. Además, se han desarrollado versiones de activación más selectivas basadas en proteínas fosforiladas o como la terapia fotodinámica basada en la activación por luz que podrían disminuir la toxicidad. Por otro lado, se han observado mutaciones en el proteasoma que podrían representar resistencia al tratamiento basado en PROTACs, lo que apunta la necesidad de investigaciones adicionales sobre este aspecto5 y 6.
Eliminar proteínas de manera temporal, en lugar de inhibir directamente su mecanismo de acción directa, presenta varias ventajas como son la disminución de dosis administradas, la reducción de efectos adversos, y la prevención de resistencias, ya que al ser eliminada la POI se evita su acumulación. Los PROTACs afectan a todas las funciones de la proteína, no solo bloquean su sitio activo, lo cual confiere mayor sensibilidad a las POI y puede influir en las interacciones proteicas no enzimáticas.
En principio, cualquier proteína es una diana potencial como POI incluyendo las denominadas “undruggable” o de difícil acceso farmacológico, que son aquellas que se escapan de la inhibición enzimática clásica por desconocimiento del sitio activo3 y 4. Los PROTACs han demostrado ser efectivos por vía oral, lo que los hace viables para el tratamiento a largo plazo de pacientes crónicos.
Además, esta estrategia es adecuada para tratar enfermedades graves como el cáncer, enfermedades neurodegenerativas o inmunes, cuando los tratamientos actuales no son eficaces debido al desarrollo de resistencias. Varios ensayos clínicos utilizando PROTACs se encuentran en fase I y II mostrando resultados prometedores7.
REFERENCIAS
- https://es.wikipedia.org/wiki/Proteasoma
- https://es.wikipedia.org/wiki/Quimera_dirigida_a_la_proteolisis
- https://www.cas.org/es-es/resources/cas-insights/biotechnology/molecular-glues-protein-degraders
- https://www.bionity.com/es/noticias/1165579/trituradores-de-proteinas-celulares-para-la-lucha-contra-el-cancer.html
- Hines J, Gough JD, Corson TW, Crews CM. Posttranslational protein knockdown coupled to receptor tyrosine kinase activation with phosphoPROTACs. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 May 28;110(22):8942-7. https://doi.org/10.1073/pnas.1217206110. Epub 2013 May 14. PMID: 23674677; PMCID: PMC3670320.
- Zhao, L., Zhao, J., Zhong, K. et al. Targeted protein degradation: mechanisms, strategies and application. Sig Transduct Target Ther 7, 113 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-00966-4
- Békés, M., Langley, D.R. & Crews, C.M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov 21, 181–200 (2022). https://doi.org/10.1038/s41573-021-00371-6
