Rincón del aula

El concierto celular del dolor neuropático (Especial Premio Príncipe de Asturias 2010)

El dolor neuropático constituye aún un formidable reto científico y terapéutico. Originado en lesiones del sistema nervioso, y atribuido clásicamente a disfunciones de neuronas y axones, en su fisiopatología hay que incluir hoy a otras células, especialmente la glia, como potentes moduladores del mismo, y probables dianas terapéuticas futuras.

Cuando el dolor no alerta ni protege, se convierte en una enfermedad. O mejor, un síndrome, de múltiples causas y variadas manifestaciones. El dolor neuropático es el más característico de estos cuadros en que el dolor pierde su valor adaptativo, manifestándose por brotes de intenso dolor quemante, pinchante u opresivo, que deteriora gravemente la calidad de vida del paciente. Se origina por alteraciones del sistema nervioso somestésico, bien en sus nervios periféricos (por causas mecánicas, térmicas, químicas, isquémicas, infecciosas, inmunitarias o tumorales), bien en regiones específicas del sistema nervioso central (SNC; resultado generalmente de patologías traumáticas o vasculares, o acompañante de la esclerosis múltiple).

Típicamente, el dolor neuropático se puede desencadenar sin estímulo alguno sobre los receptores sensoriales, debido a que tras la lesión aparecen activaciones ectópicas y comunicaciones anormales entre las neuronas que normalmente transmiten impulsos dolorosos (nociceptoras) y las que no lo hacen (mecanoceptoras). A través de cambios moleculares, fisiológicos y estructurales, éstas últimas se convierten en actores esenciales en el dolor neuropático periférico, activando de modo anómalo circuitos nociceptivos en el SNC1.

Pero las neuronas sensitivas primarias no son los únicos protagonistas fisiopatológicos del dolor neuropático; ni siquiera son los más importantes, en aspectos cruciales de la iniciación y el mantenimiento del mismo. En el nervio periférico y el ganglio sensitivo -donde se aloja el cuerpo o soma de esa neurona- se encuentran diversas células que reaccionarán ante la lesión nerviosa. Es el caso de las células de Schwann, que forman la vaina de mielina a las fibras mielinizadas, o envuelven grupos de axones amielínicos. Y de la glia satélite perineuronal, astrocitos modificados que envuelven estrechamente los somas neuronales del ganglio. Igualmente existe una población más reducida de células residentes de origen hemático, particularmente macrófagos y células cebadas. Además, cuando el nervio sufre una lesión, se produce una inflamación local con aumento de permeabilidad de los vasos, e invasión de neutrófilos, macrófagos y linfocitos. Por último, los astrocitos y la microglia del SNC se encuentran en estrecho contacto con las prolongaciones centrales de la neurona sensorial y sus sinapsis sobre neuronas de segundo orden. No es casual que Linda Watkins, uno de los tres neurobiólogos expertos en dolor galardonados con el Premio Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica 2010, fuera una de las primeras proponentes de la implicación de las células gliales en el dolor crónico.

La Figura 1 resume este ambiente celular, diverso y cambiante, esencial para que la neurona desarrolle en adecuadas condiciones metabólicas su papel fisiológico de transmisión de impulsos desde los receptores al sistema nervioso central. Resumamos los principales eventos celulares que acompañan a una lesión de un nervio periférico sensitivo (pueden consultarse excelentes revisiones en refs. 2-6)

  • (1) Las células cebadas residentes se activan ya en la 1ª hora tras la lesión. Liberan histamina, una proteasa, citokinas proinflamatorias (TNF, interleukinas 1, 6 y 18, LIF), quimiokinas, prostaglandinas y NGF, mediadores que sensibilizan a los nociceptores y estimulan la entrada de neutrófilos.
  • (2) Los neutrófilos invaden la zona en las primeras horas, con un máximo a las 24 h y progresiva disminución a lo largo de las 2 primeras semanas. También liberan citoquinas, quimiokinas (particularmente MCP-1) y metaloproteasas, que estimulan la entrada de macrófagos y linfocitos.
  • (3) A las 48 h de la lesión, los macrófagos residentes en el nervio se redondean, proliferan, fagocitan mielina, liberan citoquinas, quimiokinas y prostaglandinas, y expresan un marcador lisosómico de macrófagos (ED1), haciéndose indistinguibles de los macrófagos hematógenos (4), que invadirán la lesión más tarde.
  • (5) Los linfocitos T, de varios tipos (helper y killer) liberarán una amplia gama de citokinas y quimiokinas, con efectos tanto pro- como anti-inflamatorios.
  • (6) Las células de Schwann se desdiferencian, pierden la mielina, proliferan y migran (7) en la primera semana tras la lesión, formando cordones (bandas de Büngner) que guían a los axones regenerantes. Liberan moléculas proinflamatorias y sensibilizan los nociceptores, como los macrófagos, pero además liberan otras moléculas antiinflamatorias y neuroprotectoras.
  • (8) La glia satélite, en respuesta a ATP y óxido nítrico liberado por las neuronas sensoriales, prolifera desde el primer día tras la lesión; entre las células satélites se incrementa el número de uniones de tipo gap, que permiten el paso de iones, especialmente el abundante K+ que liberan las células sensoriales excitadas. Además liberan neurotrofinas (NGF y NT-3), que provocan un incremento en las fibras simpáticas noradrenérgicas (9), que formarán marañas en torno a los somas sensoriales.
  • (10) Las terminaciones centrales de las neuronas sensoriales (y sus dianas postsinápticas) sufren notables cambios en sus receptores y canales de membrana. La microglia residente se activa y prolifera en los primeros días tras la lesión, atenuándose esa activación lentamente en las siguientes semanas. La microglia activada libera factores tróficos (BDNF) e interleukinas y quimiokinas proinflamatorias que activan los astrocitos y sensibilizan y desinhiben a las neuronas próximas.
  • (11) Los astrocitos se activan e hipertrofian algo más tardíamente y aunque también liberan moléculas que sensibilizan a las neuronas, su papel en el dolor crónico es menos conocido.
Células implicadas en la génesis y mantenimiento del dolor neuropático.
REFERENCIAS
  1. Costigan, M., Scholz, J. & Woolf, C.J. (2009) Neuropathic pain: a maladaptive response of the nervous system to damage. Annu.Rev.Neurosci., 32:1-32.
  2. Moalem, G. & Tracey, D.J. (2006) Immune and inflammatory mechanisms in neuropathic pain. Brain Res.Rev., 51:240-264.
  3. Scholz, J. & Woolf, C.J. (2007) The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat.Neurosci., 10:1361-1368.
  4. Milligan, E.D. & Watkins, L.R. (2009) Pathological and protective roles of glia in chronic pain. Nat.Rev.Neurosci., 10:23-36.
  5. McMahon, S.B. & Malcangio, M. (2009) Current challenges in glia-pain pathology. Neuron, 64:46-54.
  6. Benarroch, E.E. (2010) Central neuron-glia interactions and neuropathic pain: overview of recent concepts and clinical implications. Neurology, 75:273-278.
OTROS ENLACES DE INTERÉS:

David Julius, Baruch Minke y Linda Watkins, referentes mundiales de la Neurobiología sensorial, premiados con el Príncipe de Asturias de la Investigación Científica y Técnica de 2010…