En este artículo he liderado una investigación sobre la Leucemia Linfoblástica Aguda en pacientes menores de un año con translocación en los genes MLL y AF4. Para ello, hemos sido capaces de recopilar la mayor cohorte de pacientes de esta rara enfermedad, 124 pacientes de diferentes hospitales europeos: Hospital Erasmus MC-Sophia children (Rotterdam, Países bajos), Hospital Armand Trosseau (París, Francia) y el Hospital Pediátrico San Gerardo (Monza, Italia). En la actualidad, los pacientes con esta enfermedad tienen muy mal pronóstico, con una supervivencia libre de enfermedad menor al 10% en los 5 primeros años.
Este estudio ha permitido identificar: la frecuencia mutacional más baja reportada hasta la fecha en cualquier tumor humano, así como mutaciones frecuentes en los genes RAS y la presencia de inestabilidad genética en las muestras en el momento de la recaída. A pesar de la ausencia de alteraciones genéticas, las muestras de los pacientes con la reorganización MLL-AF4 muestran un perfil transcripcional único con múltiples rutas de señalización alteradas que ofrecen nueva información sobre los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de esta patología y que abren la puerta a nuevos estudios para el diseño de estrategias terapéuticas más útiles para el tratamiento de esta trágica enfermedad.
Además, el análisis combinado de los estudios genómicos y transcriptómicos, junto con la caracterización del repertorio de variantes del receptor de célula B expresado por las células linfoblásticas de los tumores nos han permitido determinar que la leucemia se origina en un precursor pro-B inmaduro que aporta el contexto epigenético necesario para que la translocación MLL-AF4 juegue su papel conductor de la leucemia.
Por último, hemos demostrado que la expresión del gen de fusión recíproco AF4-MLL regula la expresión de multitud de genes importantes para el desarrollo de la patología y se asocia a un mejor pronóstico en los pacientes con leucemia.
Resumen
B-cell acute lymphoblastic leukemia is the commonest childhood cancer. In infants, B-cell acute lymphoblastic leukemia remains fatal, especially in patients with t(4;11), present in ~80% of cases. The pathogenesis of t(4;11)/KMT2A-AFF1+ (MLL-AF4+) infant B-cell acute lymphoblastic leukemia remains difficult to model, and the pathogenic contribution in cancer of the reciprocal fusions resulting from derivative translocated-chromosomes remains obscure. Here, "multi-layered" genome-wide analyses and validation were performed on a total of 124 de novo cases of infant B-cell acute lymphoblastic leukemia uniformly diagnosed and treated according to the Interfant 99/06 protocol. These patients showed the most silent mutational landscape reported so far for any sequenced pediatric cancer. Recurrent mutations were exclusively found in K-RAS and N-RAS, were subclonal and were frequently lost at relapse, despite a larger number of non-recurrent/non-silent mutations. Unlike non-MLL-rearranged B-cell acute lymphoblastic leukemias, B-cell receptor repertoire analysis revealed minor, non-expanded B-cell clones in t(4;11)+ infant B-cell acute lymphoblastic leukemia, and RNA-sequencing showed transcriptomic similarities between t(4;11)+ infant B-cell acute lymphoblastic leukemias and the most immature human fetal liver hematopoietic stem and progenitor cells, confirming a "pre-VDJ" fetal cellular origin for both t(4;11) and RAS mut The reciprocal fusion AF4-MLL was expressed in only 45% (19/43) of the t(4;11)+ patients, and HOXA cluster genes are exclusively expressed in AF4-MLL-expressing patients. Importantly, AF4-MLL/HOXA-expressing patients had a significantly better 4-year event-free survival (62.4% vs 11.7%, P=0.001), and overall survival (73.7 vs 25.2%, P=0.016). AF4-MLL expression retained its prognostic significance when analyzed in a Cox model adjusting for risk stratification according to the Interfant-06 protocol based on age at diagnosis, white blood cell count and response to prednisone. This study has clinical implications for disease outcome and diagnostic risk-stratification of t(4;11)+ infant B-cell acute lymphoblastic leukemia.
Sobre el grupo investigador
Antonio Agraz Doblas es graduado en Biotecnología con mención en Biomedicina por la Universitat Rovira i Virgili. Seguidamente, cursó el máster en análisis de datos ómicos en la Universitat de Vic. En 2018, se doctoró con sobresaliente Cum Laude en Biología Molecular y Biomedicina en la Universidad de Cantabria bajo la dirección de Ignacio Varela y Pablo Menéndez, donde su proyecto principal de tesis fue la caracterización genómica y transcriptómica de la Leucemia Linfoblástica Aguda pro-B en pacientes menores de un año con translocación en los genes MLL y AF4. Acabada su etapa formativa, ha trabajado como científico postdoctoral en el campo de la onco-hematología, contando con un total de nueve artículos científicos publicados en las más prestigiosas revistas internacionales, ha participado en congresos nacionales e internacionales y ha colaborado activamente en proyectos de divulgación científica. Recientemente, ha realizado un MBA en industria farmacéutica donde se está desarrollando en el departamento médico, consiguiendo una gran experiencia en comunicación médica y en gestión de proyectos.
Referencia del artículo
Haematologica June 2019 104: 1176-1188.
https://doi.org/10.3324/haematol.2018.206375