El receptor de glucocorticoides (GR) es un importante objetivo farmacológico por sus funciones antiinflamatorias. Sin embargo, su conformación oligomérica funcional completa sigue siendo debatida, pero resulta de gran interés para el desarrollo de nuevos fármacos que presenten menos efectos secundarios respecto los corticoides actuales. En este estudio proponemos un modelo estructural del mecanismo de multimerización del receptor que integra las evidencias de una nueva estructura cristalográfica del dominio de unión al ligando de GR, junto con el análisis funcional en células de cada estado oligomérico del receptor.
Resumen
The glucocorticoid receptor (GR) is a leading drug target due to its antiinflammatory and immunosuppressive roles. The functional oligomeric conformation of full-length GR (FL-GR), which is key for its biological activity, remains disputed. Here we present a new crystal structure of agonist-bound GR ligand-binding domain (GR-LBD) comprising eight copies of a noncanonical dimer. We verified the biological relevance of this dimer for receptor multimerization in wild-type and selected FL-GR mutants using molecular dynamics and crosslinking-mass spectrometry together with fluorescence microscopy and transcriptomic analysis in living cells. Self-association of this GR-LBD basic dimer in two mutually exclusive assemblies reveals clues for FL-GR multimerization and activity in cells. We propose a model for the structure of multidomain GR based on our new data and suggest a detailed oligomerization pathway. This model reconciles all currently available structural and functional information and provides a more comprehensive understanding of the rare disorder, generalized glucocorticoid resistance.
enero 2026
Sobre el grupo investigador
El laboratorio de la Prof. Eva Estébanez-Perpiñá estudia varios miembros de la superfamilia de los receptores nucleares, principalmente los receptores de andrógenos (AR), de glucocorticoides (GR) y del ácido oleico (TLX). El grupo aborda los procesos biológicos controlados por estos receptores desde un enfoque multidisciplinario utilizando diversas técnicas bioquímicas y biofísicas (cristalografía de rayos X, SPR, SAXS, MS), así como experimentos en líneas celulares para comprender su función en tejidos bajo condiciones (pato)-fisiológicas.
Referencia del artículo
Andrea Alegre-Martí, Alba Jiménez-Panizo, Agustina L Lafuente, Thomas A Johnson, Inés Montoya-Novoa, M Nuria Peralta-Moreno, Pilar Montanyà-Valluguera, Josep Ponsetí-Pons, Montserrat Abella, Sohyoung Kim, Mireia Díaz, Marta Vilaseca, Paloma Pérez, Juan Fernández-Recio, Jaime Rubio-Martínez, Diego M Presman, Gordon L Hager, Pablo Fuentes-Prior, Eva Estébanez-Perpiñá, The multimerization pathway of the glucocorticoid receptor. Nucleic Acids Research, Volume 53, Issue 19, 28 October 2025, gkaf1003
https://doi.org/10.1093/nar/gkaf1003
