El grupo de investigación de Regulación del Ciclo Celular en Eucariotas de la Universitat de València (UV) ha descubierto una nueva vía de control de la división celular, un proceso clave para entender enfermedades como el cáncer, en el que la proliferación celular pierde el correcto funcionamiento de sus mecanismos de control y freno. El estudio, publicado en la revista EMBO Reports y realizado con el organismo modelo Saccharomyces cerevisiae, revela que la proteína Pho85 bloquea al represor transcripcional Whi7 en el inicio del ciclo celular para favorecer la proliferación.
Resumen
Pho85 is a multifunctional CDK that signals to the cell when environmental conditions are favorable. It has been connected to cell cycle control, mainly in Start where it promotes the G1/S transition. Here we describe that the Start repressor Whi7 is a key target of Pho85 in the regulation of cell cycle entry. The phosphorylation of Whi7 by Pho85 inhibits the repressor and explains most of the contribution of the CDK in the activation of Start. Mechanistically, Pho85 downregulates Whi7 protein levels through the control of Whi7 protein stability and WHI7 gene transcription. Whi7 phosphorylation by Pho85 also restrains the intrinsic ability of Whi7 to associate with promoters. Furthermore, although Whi5 is the main Start repressor in normal cycling cells, in the absence of Pho85, Whi7 becomes the major repressor leading to G1 arrest. Overall, our results reveal a novel mechanism by which Pho85 promotes Start through the regulation of the Whi7 repressor at multiple levels, which may confer to Whi7 a functional specialization to connect the response to adverse conditions with the cell cycle control.
abril 2024
Sobre el grupo investigador
El grupo de Regulación de Ciclo celular en eucariotas es un grupo de investigación básica que lleva trabajando desde hace años en una de las áreas de mayor interés de la Biología Molecular y Celular como es el control del ciclo celular y en particular, los mecanismos de checkpoint de integridad del DNA, un proceso directamente relacionado con el desarrollo del cáncer. Fruto de dicho trabajo, en los últimos años se ha caracterizado el control del checkpoint de integridad genómica por proteína quinasa C (PKC). Además, el grupo estudia la caracterización de nuevos mecanismos de control de la función de reguladores del ciclo celular como ciclinas o factores transcripcionales. Recientemente nuestro grupo ha caracterizado a un nuevo regulador importante en la transición de Start: Whi7. Whi7 actúa como represor transcripcional del programa de Start colaborando con Whi5 en dicha función, de modo que, como ocurre en mamíferos con la familia Rb, el control de la iniciación del ciclo celular depende del juego entre distintos represores. El hecho de que un miembro de la familia Rb esté mutado en casi todos los tumores refuerza incluso más la importancia de estudiar el papel de éstos represores de G1. Además, se está investigando la relación existente entre Whi7 y la ruta de la proteína quinasa C.
Referencia del artículo
Cristina Ros Carrero, Mihai Spiridon Bodi, J Carlos Igual, Mercè Gomar-Alba. The CDK Pho85 inhibits Whi7 Start repressor to promote cell cycle entry in budding yeast. EMBO Rep (2024) 25: 745 - 769
https://doi.org/10.1038/s44319-023-00049-7