La leucemia mieloide aguda (AML) sigue siendo una enfermedad recalcitrante a los tratamientos debido a la aparición de clones resistentes. Los tratamientos existentes se centran en la erradicación de las células leucémicas, ignorando el papel crucial del nicho de la médula ósea. Nuestro trabajo describe un intercambio de señales entre las células de AML y los osteoblastos. Este nuevo “diálogo” implica la activación de un eje (quinurenina-HTR1B-SAA-IDO1), utilizado por la leucemia como mecanismo de progresión no autónomo para perpetuar su crecimiento. Nuestros resultados sugieren que interrumpir este eje dentro del nicho, puede explotarse para impedir la progresión de la AML y superar la resistencia a la terapia.
Resumen
Remodeling of the microenvironment by tumor cells can activate pathways that favor cancer growth. Molecular delineation and targeting of such malignant-cell nonautonomous pathways may help overcome resistance to targeted therapies. Herein we leverage genetic mouse models, patient-derived xenografts, and patient samples to show that acute myeloid leukemia (AML) exploits peripheral serotonin signaling to remodel the endosteal niche to its advantage. AML progression requires the presence of serotonin receptor 1B (HTR1B) in osteoblasts and is driven by AML-secreted kynurenine, which acts as an oncometabolite and HTR1B ligand. AML cells utilize kynurenine to induce a proinflammatory state in osteoblasts that, through the acute-phase protein serum amyloid A (SAA), acts in a positive feedback loop on leukemia cells by increasing expression of IDO1-the rate-limiting enzyme for kynurenine synthesis-thereby enabling AML progression. This leukemia-osteoblast cross-talk, conferred by the kynurenine-HTR1B-SAA-IDO1 axis, could be exploited as a niche-focused therapeutic approach against AML, opening new avenues for cancer treatment.
mayo 2022
Sobre el grupo investigador
Marta Galán-Díez es licenciada en Biología y Doctora en Biología Molecular por la Universidad Autónoma de Madrid. Realizó la tesis en el Hospital Universitario de la Princesa y se trasladó a NYC (USA) a finales de 2011. Realizó un primer postdoc en el Dept. de Inmunología y Microbiología de la Universidad de Columbia y un segundo postdoc en el Dept. de Fisiología de la misma Universidad. En Abril de 2022 se unió como Staff Scientist de la compañía farmacéutica Regeneron (NY, USA).
Referencia del artículo
Cancer Discov. 2022 Apr 1;12(4):1106-1127. PMID: 35046097; PMCID: PMC8983599.
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0692