Las enzimas modificadoras de cromatina escogen residuos concretos entre las histonas para ajustar los niveles de expresión genética. La sirtuina SIRT7 desacetila las lisinas 18 y 36 de la histona H3 dentro de nucleosomas, y aquí describimos su mecanismo de especifidad y actividad gracias a una combinación de cross-linking basado en el mecanismo de la enzima, cryo-EM, y ensayos enzimáticos y celulares. Mostramos que el dominio N-terminal de SIRT7 es un módulo único de reconocimiento de nucleosomas que sitúa al dominio catalítico en la posición óptima para alcanzar H3K36ac, y que la actividad de SIRT7 en H3K18ac requiere cambios en orientación tanto de la enzima como del DNA. Estas estructuras revelan un nuevo mecanismo de regulación enzimática y sientan la base para desarrollar moduladores de SIRT7.
Resumen
Chromatin-modifying enzymes target distinct residues within histones to finetune gene expression profiles. SIRT7 is an NAD+-dependent deacylase often deregulated in cancer, which deacetylates either H3 lysine 36 (H3K36) or H3K18 with high specificity within nucleosomes. Here, we report structures of nucleosome-bound SIRT7, and uncover the structural basis of its specificity towards H3K36 and K18 deacylation, combining a mechanism-based cross-linking strategy, cryo-EM, and enzymatic and cellular assays. We show that the SIRT7 N-terminus represents a unique, extended nucleosome-binding domain, reaching across the nucleosomal surface to the acidic patch. The catalytic domain binds at the H3-tail exit site, engaging both DNA gyres of the nucleosome. Contacting H3K36 versus H3K18 requires a change in binding pose, and results in structural changes in both SIRT7 and the nucleosome. These structures reveal the basis of lysine specificity, allowing us to engineer SIRT7 towards enhanced H3K18ac selectivity, and provides a basis for small molecule modulator development.
octubre 2025
Sobre el grupo investigador
Laboratorio de Química Biofísica de Macromoléculas de EPFL en Lausanne, liderado por Beat Fierz. Su investigación, financiada por un proyecto postdoctoral de la Fundación Nacional Suiza de Ciencia (SNSF), se centra en desarrollar nuevos métodos para detectar actividad enzimática en cromatina en tiempo real, determinar mecanismos de regulación genética en cáncer, y diseñar moduladores como base para futuras terapias. Carlos ha recibido recientemente una Starting Grant del Consejo Europeo de Investigación (ERC) para comenzar su carrera independiente en 2026.
Referencia del artículo
Moreno-Yruela C., Ekundayo, B.E., Foteva, P.N. et al. Structural basis of SIRT7 nucleosome engagement and substrate specificity. Nat Commun 16, 1328 (2025)
https://doi.org/10.1038/s41467-025-56529-y
