Este estudio identifica al receptor NGFR como un factor clave en la resistencia a la inmunoterapia y la progresión metastásica del melanoma. La inhibición farmacológica de NGFR con THX-B reduce las metástasis, aumenta la infiltración de linfocitos CD8⁺ y restaura la sensibilidad a la inmunoterapia en tumores resistentes. Además, NGFR favorece un fenotipo invasivo y ameboide a través de la activación de la vía RhoA/ROCK y de la proteína MLC2. En pacientes con melanoma tratados con inmunoterapia, una elevada expresión de NGFR se correlaciona con peor respuesta al tratamiento asociada a menor supervivencia libre de progresión, identificando al eje NGFR–MLC2 como una posible diana terapéutica para mejorar la eficacia de la inmunoterapia.
Resumen
Immunotherapy has reshaped melanoma treatment, yet the majority of patients fail to respond or develop resistance. Nerve growth factor receptor (NGFR/p75NTR/CD271) has been linked to melanoma aggressiveness and therapeutic resistance, but the underlying mechanisms remain unclear. Here, we demonstrate that pharmacologic inhibition of NGFR with THX-B significantly reduces distant metastasis and restores sensitivity in immunotherapy-resistant tumors. THX-B treatment also enhances intratumoral CD8⁺ T-cell infiltration. Further, we show that immune-resistant melanomas acquire an invasive, ameboid phenotype characterized by elevated NGFR, PD-L1, and activation of non-muscle myosin light chain 2 (NM II; MLC2). Mechanistically, NGFR regulates RhoA/ROCK- dependent MLC2 phosphorylation and proteasomal stabilization. Analysis of melanoma patient samples reveals that high NGFR expression correlates with reduced progression-free survival following immunotherapy. Moreover, NGFR and phosphorylated MLC2 are consistently enriched at the invasive fronts of primary tumors, metastases, and in immunotherapy-resistant cell lines from melanoma patients. Altogether, these findings identify the NGFR–MLC2 axis as a mediator of invasive immune resistance and support NGFR inhibition as a strategy to enhance immunotherapy eƯicacy.
julio 2026
Sobre el grupo investigador
El grupo Microambiente y Metástasis, dirigido por el Dr. Héctor Peinado en el Departamento de Inmunología y Oncología del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC, Madrid), investiga los mecanismos moleculares que regulan la comunicación entre el tumor y su microambiente durante la progresión metastásica y el papel de las vesículas extracelulares en estos procesos. La Dra. Laura Nogués, primera autora y autora de correspondencia, desarrolla su investigación en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO, UAM- CSIC) y en el Instituto de Investigación Sanitaria La Princesa (IIS-Princesa). Su trabajo se centra en el estudio de la plasticidad tumoral como modulador de la resistencia terapéutica y la progresión tumoral.
Referencia del artículo
Nogués, L., Santos, V., García-Agullo, J. et al. NGFR induces melanoma invasion and immunotherapy resistance through myosin light chain 2 modulation. EMBO J (2026).
https://doi.org/10.1038/s44318-026-00803-2
