Los macrófagos, células esenciales para la homeostasis tisular y la inmunidad, suelen asociarse con un mal pronóstico en el microambiente tumoral debido a su reprogramación en células inmunosupresoras. Nuestro estudio demuestra, en contraposición a este concepto, que en condiciones de hipoxia, característica común del microambiente tumoral, algunos macrófagos pueden aumentar su inmunogenicidad. Estos macrófagos inflamatorios hipóxicos presentan genes proinflamatorios desmetilados y sobreexpresados, regulados por NF-κB y HIF1α. En cánceres de vejiga y ovario, la presencia de estos macrófagos se correlaciona con un mejor pronóstico de los pacientes. Estos hallazgos desafían la visión tradicional de la hipoxia en macrófagos y destacan su potencial en terapias anticancerígenas.
Resumen
Macrophages orchestrate tissue homeostasis and immunity. In the tumor microenvironment (TME), macrophage presence is largely associated with poor prognosis because of their reprogramming into immunosuppressive cells. We investigated the effects of hypoxia, a TME-associated feature, on the functional, epigenetic, and transcriptional reprogramming of macrophages and found that hypoxia boosts their immunogenicity. Hypoxic inflammatory macrophages are characterized by a cluster of proinflammatory genes undergoing ten-eleven translocation–mediated DNA demethylation and overexpression. These genes are regulated by NF-κB, while HIF1α dominates the transcriptional reprogramming, demonstrated through ChIP-seq and pharmacological inhibition. In bladder and ovarian carcinomas, hypoxic inflammatory macrophages are enriched in immune-infiltrated tumors, correlating with better patient prognoses. Coculture assays and cell-cell communication analyses support that hypoxic-activated macrophages enhance T cell–mediated responses. The NF-κB–associated hypomethylation signature is displayed by a subset of hypoxic inflammatory macrophages, isolated from ovarian tumors. Our results challenge paradigms regarding the effects of hypoxia on macrophages and highlight actionable target cells to modulate anticancer immune responses.
enero 2025
Sobre el grupo investigador
Josep Calafell-Segura es estudiante de doctorado de Biomedicina por la Universidad de Barcelona. El Grupo de Epigenética y Enfermedad Inmunitaria del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, liderado por el Dr. Esteban Ballestar, investiga los mecanismos epigenéticos en células inmunitarias y su alteración en enfermedades inmunológicas. Su trabajo ha sido pionero en identificar defectos en la metilación del DNA en enfermedades autoinmunes y en inmunodeficiencias primarias. El grupo del Dr. Ballestar colabora con instituciones nacionales e internacionales, combinando investigación básica y clínica para avanzar en el conocimiento de la epigenética en la inmunidad.
Referencia del artículo
de la Calle-Fabregat C, Calafell-Segura J, Gardet M, Dunsmore G, Mulder K, Ciudad L, Silvin A, Moreno-Càceres J, Corbí ÁL, Muñoz-Pinedo C, Michels J, Gouy S, Dutertre CA, Rodríguez-Ubreva J, Ginhoux F, Ballestar E. NF-κB and TET2 promote macrophage reprogramming in hypoxia that overrides the immunosuppressive effects of the tumor microenvironment. Sci Adv. 2024 Sep 20;10(38):eadq5226
https://doi.org/10.1126/sciadv.adq5226
