Artículo del mes
julio 2021

Neutrophil infiltration regulates clock-gene expression to organize daily hepatic metabolism

Referencia artículo:
Elife. 2020 Dec 8;9:e59258
Nuestra investigación desvela por primera vez que los neutrófilos actúan como mensajeros circadianos en el hígado, donde se infiltran de forma circadiana para mantener la correcta oscilación del metabolismo hepático durante el ciclo de 24 horas. Hemos descubierto que los neutrófilos activan en el hepatocito la quinasa activada por el estrés, JNK, y el gen circadiano Bmal1 para modular la expresión de las proteínas implicadas en el metabolismo lipídico. En modelos animales donde se altera el ritmo circadiano hepático, es posible proteger de los cambios metabólicos que sufre el hígado modificando la respuesta de los neutrófilos. Estos descubrimientos abren una nueva ventana terapéutica para el tratamiento de las enfermedades hepáticas.
Resumen
Liver metabolism follows diurnal fluctuations through the modulation of molecular clock genes. Disruption of this molecular clock can result in metabolic disease but its potential regulation by immune cells remains unexplored. Here, we demonstrated that in steady state, neutrophils infiltrated the mouse liver following a circadian pattern and regulated hepatocyte clock-genes by neutrophil elastase (NE) secretion. NE signals through c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) inhibiting fibroblast growth factor 21 (FGF21) and activating Bmal1 expression in the hepatocyte. Interestingly, mice with neutropenia, defective neutrophil infiltration or lacking elastase were protected against steatosis correlating with lower JNK activation, reduced Bmal1 and increased FGF21 expression, together with decreased lipogenesis in the liver. Lastly, using a cohort of human samples we found a direct correlation between JNK activation, NE levels and Bmal1 expression in the liver. This study demonstrates that neutrophils contribute to the maintenance of daily hepatic homeostasis through the regulation of the NE/JNK/Bmal1 axis.
Sobre el grupo investigador