El estudio ha descrito un nuevo mecanismo por el que los macrófagos promueven la transición endotelio-mesénquima tras el infarto de miocardio, contribuyendo así a la fibrosis y disfunción cardiacas. Hemos identificado que la metaloproteinasa MT1-MMP es la responsable de este proceso al liberar TGFb de su complejo latente en macrófagos y permitiendo la señalización paracrina en células endoteliales que se transdiferencian amiofibroblastos. Este descubrimiento abre la puerta a la investigación y desarrollo de nuevas terapias para pacientes con infarto de miocardio basadas en modular la actividad de MT1-MMP en los macrófagos.
Resumen
Macrophages (Mφs) produce factors that participate in cardiac repair and remodeling after myocardial infarction (MI); however, how these factors crosstalk with other cell types mediating repair is not fully understood. Here we demonstrated that cardiac Mφs increased the expression of Mmp14 (MT1-MMP) 7 days post-MI. We selectively inactivated the Mmp14 gene in Mφs using a genetic strategy (Mmp14f/f:Lyz2-Cre). This conditional KO (MAC-Mmp14 KO) resulted in attenuated post-MI cardiac dysfunction, reduced fibrosis, and preserved cardiac capillary network. Mechanistically, we showed that MT1-MMP activates latent TGFβ1 in Mφs, leading to paracrine SMAD2-mediated signaling in endothelial cells (ECs) and endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT). Post-MI MAC-Mmp14 KO hearts contained fewer cells undergoing EndMT than their wild-type counterparts, and Mmp14-deficient Mφs showed a reduced ability to induce EndMT in co-cultures with ECs. Our results indicate the contribution of EndMT to cardiac fibrosis and adverse remodeling post-MI and identify Mφ MT1-MMP as a key regulator of this process.
diciembre 2020
Sobre el grupo investigador
Los grupos dirigidos por la Dra. Mercedes Ricote (CNIC) y la Dra. Alicia G. Arroyo (CIB.CSIC) estudian la función y regulación transcripcional o por metaloproteasas de los macrófagos y/o células endoteliales en homeostasis y en enfermedades inflamatorias. En este trabajo han combinado sus intereses para analizar la contribución de los macrófagos a la reparación cardiaca que tiene lugar en respuesta al infarto de miocardio, con el objetivo de utilizarlos como dianas terapéuticas en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Enlaces de interés
Referencia del artículo
eLife 2020 Oct 16;9:e57920.
https://doi.org/10.7554/eLife.57920
