Los defectos en los factores que reparan roturas del DNA de cadena simple (SSB) dan lugar a síndromes neurológicos hereditarios. SCAN1, uno de estos síndromes raros, está causado por una mutación en TDP1, una enzima que inicia la reparación de las SSB inducidas por la topoisomerasa 1 (TOP1). Aunque hace poco nuestro laboratorio reveló que TDP1 también inicia la reparación de roturas de doble cadena del DNA (DSB) inducidas por TOP1 y asociadas a la transcripción, el papel de estas en la patología de SCAN1 no se había estudiado. En este trabajo analizamos el impacto de la mutación SCAN1 en la reparación de DSB inducidas por TOP1. Demostramos que, mientras que la pérdida de TDP1 retrasa la reparación de estas roturas, la mutación SCAN1/H493R la bloquea completamente en células quiescentes. Este bloqueo es específico de las DSB y se acompaña de una retención prolongada de la TDP1 mutada unida al DNA. En este trabajo se demuestra que este TDP1 mutante bloquea la actividad de otra fosfodiesterasa, TDP2, impidiendo que sustituya funcionalmente a TDP1 y causando una muy elevada inestabilidad genómica y muerte celular. En conjunto, nuestros datos respaldan el posible papel de las DSB inducidas por TOP1 como un factor principal que contribuye a numerosos síndromes neurológicos hereditarios.
Resumen
DNA single-strand break (SSB) repair defects lead to hereditary neurological syndromes. Spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy type 1 (SCAN1), is caused by the homozygous H493R mutation in tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 (TDP1), an enzyme that initiates the repair of DNA topoisomerase 1 (TOP1)-induced SSBs by unlinking the TOP1 peptide from the break. Although TDP1 also initiates the repair of TOP1-induced DNA double-strand breaks (DSBs) associated with transcription, the role of TOP1-induced DSBs in SCAN1 pathology remains unclear. Here, we have addressed the impact of the SCAN1/H493R mutation on the repair of TOP1-induced DSBs. We demonstrate that while TDP1 loss delays the repair of these breaks, SCAN1/H493R completely blocks it in RPE-1 quiescent cells. This blockage is specific to DSBs and is accompanied by a prolonged trapping of mutated TDP1 on DNA, but not of TOP1 cleavage complexes (TOP1cc). Intriguingly, the H263A inactivating mutation of TDP1, which accumulates TOP1cc, also blocks TOP1-induced DSB repair. Importantly, both SCAN1/H493R and H263A mutations exhibit genome instability and cell death. Moreover, we demonstrate that tyrosyl-DNA phosphodiesterase 2 (TDP2) can compensate for TDP1 loss in RPE-1 quiescent cells. Collectively, our data support the potential role of TOP1-induced DSBs as a main contributor to certain hereditary neurological syndromes.
febrero 2026
Sobre el grupo investigador
El grupo del Dr. Fernando Gómez Herreros está enfocado en investigar los mecanismos moleculares de la formación y reparación de las lesiones de DNA asociadas con la expresión de los genes en células humanas. Esta es una pregunta crucial tanto en la investigación básica como en la biomédica, ya que la transcripción es una importante fuente endógena de daño al DNA, que puede conducir a la inestabilidad genómica y la muerte celular, con conexiones bien establecidas con distintas enfermedades. El laboratorio del Dr. Gómez Herreros está financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación y por la Consejería de Economía, Conocimiento, Empresa y Universidad de la Junta de Andalucía. Este trabajo se ha desarrollado en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) con Diana Rubio Contreras y Daniel Hidalgo García como autores principales.
Referencia del artículo
Rubio-Contreras, D., Hidalgo-García, D., Angulo-Jiménez, C. et al. H263A and SCAN1/H493R mutant TDP1 block TOP1-induced double-strand break repair during gene transcription in quiescent cells and promote cell death. Cell Death Dis 16, 862 (2025)
https://doi.org/10.1038/s41419-025-08085-y
