Las mitocondrias son orgánulos celulares con diversas funciones más allá de la producción de energía. Una característica clave que garantiza la función mitocondrial es su dinámica, la cual determina la morfología y movilidad de las mitocondrias. Varios estudios han descrito que alteraciones en la dinámica mitocondrial comportan disfunción mitocondrial, desencadenando procesos que contribuyen a diversas enfermedades, como las neurodegenerativas, metabólicas o cáncer. En este estudio hemos observado que la alteración de la dinámica mitocondrial en el músculo induce inflamación, y además hemos descrito cuáles son los mecanismos moleculares involucrados. A nivel fisiológico hemos observado que dicha inflamación muscular causada por alteraciones en la dinámica mitocondrial promueve atrofia muscular, y por lo tanto, compromete la salud muscular. Este estudio aporta evidencias que podrían ser aplicadas en el contexto de enfermedades caracerizadas por disfunción mitocondrial e inflamación.
Resumen
Some forms of mitochondrial dysfunction induce sterile inflammation through mitochondrial DNA recognition by intracellular DNA sensors. However, the involvement of mitochondrial dynamics in mitigating such processes and their impact on muscle fitness remain unaddressed. Here we report that opposite mitochondrial morphologies induce distinct inflammatory signatures, caused by differential activation of DNA sensors TLR9 or cGAS. In the context of mitochondrial fragmentation, we demonstrate that mitochondria-endosome contacts mediated by the endosomal protein Rab5C are required in TLR9 activation in cells. Skeletal muscle mitochondrial fragmentation promotes TLR9-dependent inflammation, muscle atrophy, reduced physical performance and enhanced IL6 response to exercise, which improved upon chronic anti-inflammatory treatment. Taken together, our data demonstrate that mitochondrial dynamics is key in preventing sterile inflammatory responses, which precede the development of muscle atrophy and impaired physical performance. Thus, we propose the targeting of mitochondrial dynamics as an approach to treating disorders characterized by chronic inflammation and mitochondrial dysfunction.
marzo 2023
Sobre el grupo investigador
El profesor Antonio Zorzano lidera su grupo de investigación "Complex metabolic diseases and mitochondria lab" en el IRB Barcelona, donde la primera autora, la doctora Andrea Irazoki, desarrolló su tesis doctoral. Buena parte de su estudios doctorales y de su actual estancia postdoctoral en el grupo de la profesora Lykke Sylow de la Universidad de Copenhague están representados en este artículo. El profesor David Sebastián trabajó como investigador asociado al grupo del profesor Antonio Zorzano durante el desarrollo de este trabajo y mentorizó a la primera autora. A día de hoy es líder del grupo de investigación "Mitochondria, metabolic diseases and aging" en la Universidad de Barcelona.
Referencia del artículo
Nature Communications 14, Article number: 108 (2023)
https://doi.org/10.1038/s41467-022-35732-1