El mieloma múltiple (MM) sigue siendo una neoplasia hematológica sin una cura definitiva pese al constante desarrollo de nuevos agentes para su tratamiento. Es por ello que en el presente artículo se ha profundizado en el estudio del mecanismo molecular de un fármaco cuya actividad anti-MM ha sido previamente demostrada en ensayos clínicos, dinaciclib, y su posible efecto sinérgico en combinación con otros agentes denominados miméticos BH3. Los resultados en líneas celulares y muestras de pacientes ex vivo indicaron que la combinación de dinaciclib con inhibidores específicos de las proteínas BCL-2 o BCL-XL podrían ser una estrategia terapéutica adecuada para el tratamiento del MM.
Resumen
A better understanding of multiple myeloma (MM) biology has led to the development of novel therapies. However, MM is still an incurable disease and new pharmacological strategies are needed. Dinaciclib, a multiple cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor, which inhibits CDK1, 2, 5 and 9, displays significant antimyeloma activity as found in phase II clinical trials. In this study, we have explored the mechanism of dinaciclib-induced death and evaluated its enhancement by different BH3 mimetics in MM cell lines as well as in plasma cells from MM patients. Our results indicate a synergistic effect of dinaciclib-based combinations with B-cell lymphoma 2 or B-cell lymphoma extra-large inhibitors, especially in MM cell lines with partial dependence on myeloid cell leukemia sequence 1 (MCL-1). Simultaneous treatment with dinaciclib and BH3 mimetics ABT-199 or A-1155463 additionally showed a synergistic effect in plasma cells from MM patients, ex vivo. Altered MM cytogenetics did not affect dinaciclib response ex vivo, alone or in combined treatment, suggesting that these combinations could be a suitable therapeutic option for patients bearing cytogenetic alterations and poor prognosis. This work also opens the possibility to explore cyclin-dependent kinase 9 inhibition as a targeted therapy in MM patients overexpressing or with high dependence on MCL-1.
diciembre 2023
Sobre el grupo investigador
El grupo de "Inmunidad, cáncer y tratamientos antiinflamatorios" liderado por el Dr. Alberto Anel y la Dra. Isabel Marzo y perteneciente a la Universidad de Zaragoza y al Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS Aragón) investiga nuevos agentes anti-tumorales frente al mieloma múltiple (MM), así como sus mecanismos de acción y posibles combinaciones que potencien su efecto. Dicho estudio ha sido posible gracias a la colaboración con los servicios de Hematología y Hemoterapia de los Hospitales Clínico Universitario Lozano Blesa y Hospital Universitario Miguel Servet así como una estancia de investigación en la Universidad de Utrecht financiada por EMBO y llevada a cabo por el Dr. Manuel Beltrán en el grupo del Dr. Victor Peperzak.
Referencia del artículo
Beltrán-Visiedo, M., Jiménez-Alduán, N., Díez, R., Cuenca, M., Benedi, A., Serrano-Del Valle, A., Azaceta, G., Palomera, L., Peperzak, V., Anel, A., Naval, J., & Marzo, I. (2023). Dinaciclib synergizes with BH3 mimetics targeting BCL-2 and BCL-XL in multiple myeloma cell lines partially dependent on MCL-1 and in plasma cells from patients. Molecular oncology, 10.1002/1878-0261.13522. Advance online publication
https://doi.org/10.1002/1878-0261.13522
