Artículo del mes
noviembre 2022

De novo design of immunoglobulin-like domains

Chidyausiku TM, Mendes S, Klima J, Nadal M, Eckhard U, Roel-Touris J, Houliston S, Guevara T, Maddox HK, Moyer A, Arrowsmith CH, Gomis-Rüth FX, Baker D, Marcos E
El diseño computacional de proteínas puede utilizarse para crear nuevas proteínas inexistentes en la naturaleza y con las propiedades deseadas, pero uno de los grandes desafíos ha sido la incapacidad para poder diseñar, de novo, estructuras similares a la región variable de los anticuerpos, y así superar muchas de sus limitaciones como fármacos. Este artículo describe una estrategia computacional para diseñar pequeñas inmunoglobulinas con estructuras a medida, de alta estabilidad y con capacidad para anclar zonas flexibles con capacidad de unión. Este estudio abre la posibilidad a diseñar nuevos formatos de anticuerpos con mejores propiedades en aplicaciones terapéuticas y/o de investigación biológica.
Resumen
Antibodies, and antibody derivatives such as nanobodies, contain immunoglobulin-like (Ig) β-sandwich scaffolds which anchor the hypervariable antigen-binding loops and constitute the largest growing class of drugs. Current engineering strategies for this class of compounds rely on naturally existing Ig frameworks, which can be hard to modify and have limitations in manufacturability, designability and range of action. Here, we develop design rules for the central feature of the Ig fold architecture—the non-local cross-β structure connecting the two β-sheets—and use these to design highly stable Ig domains de novo, confirm their structures through X-ray crystallography, and show they can correctly scaffold functional loops. Our approach opens the door to the design of antibody-like scaffolds with tailored structures and superior biophysical properties.
Referencia artículo:
Chidyausiku TM, Mendes S, Klima J, Nadal M, Eckhard U, Roel-Touris J, Houliston S, Guevara T, Maddox HK, Moyer A, Arrowsmith CH, Gomis-Rüth FX, Baker D, Marcos E. “De novo design of immunoglobulin-like domains”. Nature Communications, 13, 5661 (2022).
Sobre el grupo investigador
Esta investigación se ha realizado en colaboración entre el Grupo de Diseño y Modelización de Proteínas liderado por Enrique Marcos del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC) y el Institute for Protein Design liderado por David Baker en la University of Washington para el desarrollo de los diseños computacionales y su caracterización bioquímica. La colaboración con el Grupo de Proteólisis liderado por F. Xavier Gomis Rüth, también del IBMB-CSIC, permitió determinar la estructura cristalográfica de las proteínas de diseño.