Los inhibidores BRAF/MEK (BRAF/MEKi) han transformado el pronóstico de los pacientes con tumores con mutación en BRAF, especialmente en melanoma. Sin embargo, la resistencia continúa siendo uno de los principales problemas. En este trabajo, empleando modelos in vitro e in vivo, identificamos una nueva diana terapéutica en tumores con mutación en BRAF: la conexina 43 (Cx43), una proteína transmembrana implicada en comunicación y señalización celular. Los resultados de este trabajo demuestran que la Cx43 localizada en la membrana nuclear interfiere con la elección de vías de reparación del ADN, restringiendo la reparación por recombinación homóloga (HRR). Este mecanismo incrementa la inestabilidad genómica y activa programas de senescencia y muerte celular, especialmente cuando se combina con inhibidores BRAF/MEK. Los modelos preclínicos confirman que la Cx43 potencia la eficacia de los inhibidores y reduce el desarrollo de resistencia al tratamiento. A partir de estos resultados, desarrollamos una nueva estrategia basada en vesículas extracelulares (sEVs) para la administración del ARNm de la Cx43 en combinación con los BRAF/MEKi. Esta estrategia evita la resistencia y mejora la eficacia terapéutica, tanto en modelos in vitro como en in vivo, abriendo así nuevas perspectivas para optimizar el tratamiento de pacientes con mutaciones en BRAF.
Resumen
BRAF and MEK inhibitors (BRAF/MEKi) have radically changed the treatment landscape of advanced BRAF-mutant tumors, particularly in melanoma. However, limited efficacy and emergence of drug resistance are major barriers for successful treatments. Here, by using relevant preclinical models, we find that Connexin43 (Cx43), a protein that plays a role in cell-to-cell communication, enhances the effectiveness of BRAF/MEKi by recruiting DNA repair complexes to lamin-associated domains and promoting persistent DNA damage and cellular senescence. The nuclear compartmentalization promoted by Cx43 contributes to genome instability and synthetic lethality caused by excessive DNA damage, which could provide a therapeutic approach for these tumours to overcome drug resistance. Based on these findings, we designed a drug combination using small extracellular vesicles (sEVs) to deliver the full-Cx43 in combination with the BRAF/MEKi. This study identifies a new target for BRAF-mutant tumors and reveals Cx43 as a regulator of DNA repair and BRAF/MEKi response, highlighting the therapeutic potential that this approach could eventually have in the clinic to overcome the limitations of current therapies and improve treatment outcomes for patients with advanced BRAF mutant tumours.
noviembre 2025
Sobre el grupo investigador
Este trabajo ha sido desarrollado por el grupo CellCOM (CINBIO, Universidade de Vigo), liderado por la Dra. Mayán, en colaboración con otros grupos de investigación nacionales e internacionales. El grupo CellCOM está centrado en el estudio de los mecanismos moleculares implicados en enfermedades asociadas a la edad y en cáncer. Sus resultados han sido publicados en revistas científicas de referencia y protegidos mediante 7 patentes. La formación de talento joven es uno de los pilares del grupo, que se refleja en la posición que ocupan actualmente los investigadores predoctorales formados en el grupo, desarrollando su postdoc en grupos de investigación punteros a nivel internacional. Entre ellos los autores principales de este trabajo publicado en Nature Comm.
Referencia del artículo
Varela-Vázquez A, Guitián-Caamaño A, Carpintero-Fernández P, Carneiro-Figueira A, Álvarez V, Varela-Eirín M, Calleja-Chuclá T, Bravo-López SB, Vidal A, Sendón-Lago J, Mateos MR, Caeiro JR, Sanz-Moreno V, Aasen T, Blanco MG, Sabio G, Quindós M, Rivas C, Santamaría D, Fernandez-Lozano C, Fonseca E, Huertas P, Sánchez-Laorden B, Alabert C, Mayán MD. Cx43 enhances response to BRAF/MEK inhibitors by reducing DNA repair capacity. Nat Commun. 2025 Jul 4;16(1):6168. PMID: 40615399; PMCID: PMC12227752
https://doi.org/10.1038/s41467-025-60971-3
