Las mutaciones del receptor de andrógenos (AR) asociadas al cáncer de próstata y al síndrome de insensibilidad a los andrógenos pueden afectar la estructura, las interacciones proteicas y la unión a la cromatina del AR, lo que causa cambios en su funcionamiento y la respuesta del paciente a los medicamentos. En este estudio, investigamos el efecto de cinco de las mutaciones del dominio de unión a ligando del AR y descubrimos que provocan un cambio alostérico en el AR que aumenta la exposición de una diana de metilación importante y que afecta a residuos cruciales para la dimerización y función del receptor. Estos hallazgos revelan un mecanismo de patogenicidad que relaciona la dimerización del AR y las modificaciones postraduccionales.
Resumen
Mutations of the androgen receptor (AR) associated with prostate cancer and androgen insensitivity syndrome may profoundly influence its structure, protein interaction network, and binding to chromatin, resulting in altered transcription signatures and drug responses. Current structural information fails to explain the effect of pathological mutations on AR structure–function relationship. Here, we have thoroughly studied the effects of selected mutations that span the complete dimer interface of AR ligand–binding domain (AR-LBD) using x-ray crystallography in combination with in vitro, in silico, and cell-based assays. We show that these variants alter AR-dependent transcription and responses to anti-androgens by inducing a previously undescribed allosteric switch in the AR-LBD that increases exposure of a major methylation target, Arg761. We also corroborate the relevance of residues Arg761 and Tyr764 for AR dimerization and function. Together, our results reveal allosteric coupling of AR dimerization and posttranslational modifications as a disease mechanism with implications for precision medicine.
agosto 2023
Sobre el grupo investigador
El laboratorio de la Prof. Eva Estébanez-Perpiñá estudia varios miembros de la superfamilia de los receptores nucleares, principalmente los receptores de andrógenos (AR), de glucocorticoides (GR) y del ácido oleico (TLX). El grupo aborda los procesos biológicos controlados por estos receptores desde un enfoque multidisciplinario utilizando diversas técnicas bioquímicas y biofísicas (cristalografía de rayos X, SPR, SAXS, MS), así como experimentos en líneas celulares para comprender su función en tejidos bajo condiciones (pato)-fisiológicas.
Referencia del artículo
Sci Adv. 2023 Mar; 9(11): eade2175
https://doi.org/10.1126/sciadv.ade2175