El desarrollo de los organismos pluricelulares implica la generación, a partir del huevo fertilizado, de un individuo adulto con una forma característica de su especie. Incluye numerosos procesos tales como la proliferación celular, que proporciona el número adecuado de células, la determinación y la diferenciación de los diferentes tipos celulares, la muerte celular programada y, a un nivel supracelular, la organogénesis y la formación de patrones morfológicos. Toda la información necesaria para llevar a cabo estos procesos se encuentra en el material genético. Sorprendentemente, el clonaje y caracterización molecular de muchos genes implicados en el desarrollo, comenzado a mediados de los años 80 del siglo pasado en Drosophila melanogaster y otros organismos modelo, indicó que un gran número de genes que regulan el desarrollo se usan de modo reiterativo, participando en muchos procesos independientes y en la formación de diferentes estructuras del cuerpo. Posteriormente, la secuenciación del genoma humano, y de otros organismos, produjo otro resultado sorprendente al demostrar que todos los animales utilizan genes similares para la formación de órganos y partes del cuerpo análogas. Así, redes de genes, la mayoría de los cuales codifican factores de transcripción o componentes de un pequeño número de vías de comunicación intercelular, se utilizan reiterativamente en cada organismo y en el curso de la evolución para controlar el desarrollo.
A modo de ejemplo comentaré en más detalle parte de las funciones en el desarrollo llevadas a cabo por una serie de factores de transcripción, las proteínas Iroquois y las proteínas proneurales Achaete y Scute. Las homeoproteínas codificadas por los genes del complejo Iroquois (C-Iro) especifican el territorio de notum (o mesotórax) del insecto adulto y participan en la formación del patrón de los órganos sensoriales denominados quetas que lo recubren (F en la Figura).
El desarrollo del notum y la formación del patrón de quetas tiene lugar de una forma escalonada. Durante la embriogénesis, grupos de células epidérmicas se independizan del resto de las células de la epidermis para dar los primordios de los discos imaginales. Estas estructuras en forma de saco crecen exponencialmente durante los estadios larvarios y tras la metamorfosis dan lugar a la mayoría de las estructuras externas del insecto adulto. El notum se forma a partir de una zona de los discos imaginales de ala delimitada por la expresión de los genes del C-Iro en el segundo estadio larvario (A). Posteriormente, en el tercer estadio larvario la integración de las vías de señalización del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR, por su nombre en inglés, Epidermal Growth Factor Receptor) y Decapentaplegic, ortólogo en Drosophila de los ligandos de la familia de las Bone Morphogenetic Proteins, (BMP) por distintas secuencias enhancer específicas de posición restringen la expresión de los genes del C-Iro al territorio que dará lugar a la parte lateral del notum (B, C). Allí las proteínas Iroquois participan en el establecimiento del patrón de órganos sensoriales controlando la expresión de los genes proneurales achaete (ac) y scute (sc) (D) mediante su interacción con enhancers específicos de posición. Estos genes, que codifican factores de transcripción de la familia bHLH, se denominan proneurales porque confieren a las células la capacidad de ser una célula precursora del órgano sensorial (SOP, por su nombre en inglés, Sensory Organ Precursor cell), la cual por divisiones sucesivas da lugar a todos los componentes de cada queta. Hay que destacar que las SOPs se diferencian en los discos imaginales siempre en las mismas posiciones (E) y dentro de los grupos proneurales (D). Por tanto, el patrón de expresión de los genes proneurales (D) define la posición de los SOPs y de las quetas.
Pero éstas no son las únicas funciones de estos factores de transcripción. Así, las proteínas proneurales Achaete y Scute especifican el desarrollo de neuroblastos del sistema nervioso central y controlan el ciclo celular y la determinación sexual. Las proteínas Iroquois por su parte contribuyen a la formación de bordes organizadores de patrón y crecimiento en los discos de ala y ojo-antena, a la especificación de una serie de músculos embrionarios, a la formación del patrón de venas y a la definición del eje dorso-ventral embrionario por citar sólo algunas de sus funciones. Esta pleotropía (multiplicidad de funciones) de las proteínas Iroquois y de otras muchas implicadas en el desarrollo, que actúan en diferentes tipos celulares, tejidos y en diferentes etapas del desarrollo, se basa en una expresión génica diferencial, controlada en el espacio y en el tiempo por enhancers específicos de posición, algunos de los cuales, concretamente los que dirigen la expresión en el notum lateral (B), hemos caracterizado en nuestro laboratorio.
La formación de precursores neurales a lo largo de todo el reino animal está controlada por genes ortólogos a los genes proneurales inicialmente identificados en Drosophila, y la función reguladora de los genes proneurales de las proteínas Iroquois, su capacidad de especificar regiones corporales y definir bordes organizadores también se han conservado a lo largo de la evolución. Así pues, estos dos grupos de factores de transcripción ejemplifican la versatilidad funcional de las proteínas reguladoras del desarrollo, basada principalmente en sus diferentes patrones de expresión controlados por secuencias reguladoras en cis.
Referencias:
- Carroll, S. B. (2005). Evolution at two levels: on genes and form. PLoS Biol 3, e245.
- Cavodeassi, F., Modolell, J. and Gomez-Skarmeta, J. L. (2001). The Iroquois family of genes: from body building to neural patterning. Development 128, 2847-2855.
- Gomez-Skarmeta, J. L., Campuzano, S. and Modolell, J. (2003). Half a century of neural prepatterning: the story of a few bristles and many genes. Nat Rev Neurosci 4, 587-598.
- Letizia, A., Barrio, R. and Campuzano, S. (2007). Antagonistic and cooperative actions of the EGFR and Dpp pathways on the Iroquois genes regulate Drosophila mesothorax specification and patterning. Development 134, 1337-1346.