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Versatilidad de las redes génicas reguladoras del desarrollo

Las redes génicas que gobiernan el desarrollo animal se utilizan reiterativamente en cada organismo y en el curso de la evolución. La diversidad funcional de estos genes en un determinado organismo y la adquisición de nuevas funciones durante la evolución dependen principalmente del control de la expresión génica a través de las secuencias reguladoras en cis.

El desarrollo de los organismos pluricelulares implica la generación, a partir del huevo fertilizado, de un individuo adulto con una forma característica de su especie. Incluye numerosos procesos tales como la proliferación celular, que proporciona el número adecuado de células, la determinación y la diferenciación de los diferentes tipos celulares, la muerte celular programada y, a un nivel supracelular, la organogénesis y la formación de patrones morfológicos. Toda la información necesaria para llevar a cabo estos procesos se encuentra en el material genético. Sorprendentemente, el clonaje y caracterización molecular de muchos genes implicados en el desarrollo, comenzado a mediados de los años 80 del siglo pasado en Drosophila melanogaster y otros organismos modelo, indicó que un gran número de genes que regulan el desarrollo se usan de modo reiterativo, participando en muchos procesos independientes y en la formación de diferentes estructuras del cuerpo. Posteriormente, la secuenciación del genoma humano, y de otros organismos, produjo otro resultado sorprendente al demostrar que todos los animales utilizan genes similares para la formación de órganos y partes del cuerpo análogas. Así, redes de genes, la mayoría de los cuales codifican factores de transcripción o componentes de un pequeño número de vías de comunicación intercelular, se utilizan reiterativamente en cada organismo y en el curso de la evolución para controlar el desarrollo.

A modo de ejemplo comentaré en más detalle parte de las funciones en el desarrollo llevadas a cabo por una serie de factores de transcripción, las proteínas Iroquois y las proteínas proneurales Achaete y Scute. Las homeoproteínas codificadas por los genes del complejo Iroquois (C-Iro) especifican el territorio de notum (o mesotórax) del insecto adulto y participan en la formación del patrón de los órganos sensoriales denominados quetas que lo recubren (F en la Figura).

El desarrollo del notum y la formación del patrón de quetas tiene lugar de una forma escalonada. Durante la embriogénesis, grupos de células epidérmicas se independizan del resto de las células de la epidermis para dar los primordios de los discos imaginales. Estas estructuras en forma de saco crecen exponencialmente durante los estadios larvarios y tras la metamorfosis dan lugar a la mayoría de las estructuras externas del insecto adulto. El notum se forma a partir de una zona de los discos imaginales de ala delimitada por la expresión de los genes del C-Iro en el segundo estadio larvario (A). Posteriormente, en el tercer estadio larvario la integración de las vías de señalización del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR, por su nombre en inglés, Epidermal Growth Factor Receptor) y Decapentaplegic, ortólogo en Drosophila de los ligandos de la familia de las Bone Morphogenetic Proteins, (BMP) por distintas secuencias enhancer específicas de posición restringen la expresión de los genes del C-Iro al territorio que dará lugar a la parte lateral del notum (B, C). Allí las proteínas Iroquois participan en el establecimiento del patrón de órganos sensoriales controlando la expresión de los genes proneurales achaete (ac) y scute (sc) (D) mediante su interacción con enhancers específicos de posición. Estos genes, que codifican factores de transcripción de la familia bHLH, se denominan proneurales porque confieren a las células la capacidad de ser una célula precursora del órgano sensorial (SOP, por su nombre en inglés, Sensory Organ Precursor cell), la cual por divisiones sucesivas da lugar a todos los componentes de cada queta. Hay que destacar que las SOPs se diferencian en los discos imaginales siempre en las mismas posiciones (E) y dentro de los grupos proneurales (D). Por tanto, el patrón de expresión de los genes proneurales (D) define la posición de los SOPs y de las quetas.

Pero éstas no son las únicas funciones de estos factores de transcripción. Así, las proteínas proneurales Achaete y Scute especifican el desarrollo de neuroblastos del sistema nervioso central y controlan el ciclo celular y la determinación sexual. Las proteínas Iroquois por su parte contribuyen a la formación de bordes organizadores de patrón y crecimiento en los discos de ala y ojo-antena, a la especificación de una serie de músculos embrionarios, a la formación del patrón de venas y a la definición del eje dorso-ventral embrionario por citar sólo algunas de sus funciones. Esta pleotropía (multiplicidad de funciones) de las proteínas Iroquois y de otras muchas implicadas en el desarrollo, que actúan en diferentes tipos celulares, tejidos y en diferentes etapas del desarrollo, se basa en una expresión génica diferencial, controlada en el espacio y en el tiempo por enhancers específicos de posición, algunos de los cuales, concretamente los que dirigen la expresión en el notum lateral (B), hemos caracterizado en nuestro laboratorio.

La formación de precursores neurales a lo largo de todo el reino animal está controlada por genes ortólogos a los genes proneurales inicialmente identificados en Drosophila, y la función reguladora de los genes proneurales de las proteínas Iroquois, su capacidad de especificar regiones corporales y definir bordes organizadores también se han conservado a lo largo de la evolución. Así pues, estos dos grupos de factores de transcripción ejemplifican la versatilidad funcional de las proteínas reguladoras del desarrollo, basada principalmente en sus diferentes patrones de expresión controlados por secuencias reguladoras en cis.

Especificación progresiva del notum y del patrón de quetas en el disco imaginal de ala. En el control de la expresión de los genes proneurales ac y sc intervienen las proteínas Iroquois y otros factores de transcripción como Pannier que se expresan en los discos de ala en dominios parcialmente solapantes con los grupos proneurales. DC, grupo proneural (C, D), SOP (D) y queta (F) dorsocentral.
Referencias:
  1. Carroll, S. B. (2005). Evolution at two levels: on genes and form. PLoS Biol 3, e245.
  2. Cavodeassi, F., Modolell, J. and Gomez-Skarmeta, J. L. (2001). The Iroquois family of genes: from body building to neural patterning. Development 128, 2847-2855.
  3. Gomez-Skarmeta, J. L., Campuzano, S. and Modolell, J. (2003). Half a century of neural prepatterning: the story of a few bristles and many genes. Nat Rev Neurosci 4, 587-598.
  4. Letizia, A., Barrio, R. and Campuzano, S. (2007). Antagonistic and cooperative actions of the EGFR and Dpp pathways on the Iroquois genes regulate Drosophila mesothorax specification and patterning. Development 134, 1337-1346.

Entrevista a Sonsoles Campuzano

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- La idea de trabajar en investigación surgió poco a poco durante los estudios de la Licenciatura en Ciencias Biológicas en la Universidad Complutense de Madrid y gracias en parte al ejemplo de algunos profesores muy buenos.

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel?

R.- Un consejo de mis padres: que me dedicara a lo que me gustara (fui muy afortunada al no tener que ponerme a trabajar en algo «rentable»), pero que lo hiciera bien.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Al terminar la Licenciatura me incliné por un centro del CSIC para realizar la Tesis Doctoral porque, aunque la práctica de la enseñanza no me disgustaba, así podría dedicarme exclusivamente a la investigación. Realicé la Tesis Doctoral en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), bajo la dirección del Dr. Juan Modolell, sobre el mecanismo de acción de antibióticos inhibidores de la síntesis de proteínas en E. coli. Para la etapa postdoctoral existía la posibilidad de emigrar al extranjero. Sin embargo, decidí permanecer en España, porque Juan Modolell dio un gran giro a su tema de investigación y me invitó a participar en un tema de trabajo muy novedoso y atractivo, que presentaba numerosos retos tanto intelectuales como metodológicos: el clonaje y caracterización molecular de unos genes implicados en el desarrollo del sistema nervioso de Drosophila melanogaster. La caracterización molecular de genes y vías de señalización implicadas en el desarrollo de Drosophila ha seguido siendo mi campo de trabajo como investigadora independiente.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- Dando por descontado la inteligencia, un investigador se debería caracterizar por su curiosidad, entusiasmo, tesón, prurito por hacer las cosas bien, honradez profesional, ambición, capacidad de comunicación y de interactuar con otras personas, espíritu crítico, humildad para aceptar críticas y ser inasequible al desaliento.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Más que consejos les pondría en antecedentes de las características de esta actividad profesional. Quien se plantea realizar una Tesis doctoral hoy en día debe saber que la actividad científica no sirve ni para enriquecerse ni para alcanzar un reconocimiento social. Antes al contrario. No es un trabajo fácil ni de 9 a 6 sino sacrificado, en el que cada uno se implica más o menos dependiendo de su grado de motivación, pero que proporciona grandes satisfacciones personales. Es muy gratificante plantearse la resolución de un problema, en mi caso la comprensión de un proceso del desarrollo de un ser vivo, la mosca Drosophila melanogaster, y ver cómo, con el trabajo propio y el de otros muchos compañeros, poco a poco vamos sabiendo cómo tiene lugar, es decir, cuáles son las proteínas implicadas, cómo funcionan, con qué otras interaccionan, a qué otras modifican y cómo todo esto se integra a nivel celular para llevar a cabo ese proceso. Por otro lado, la realización de la Tesis doctoral es un periodo de intensa formación tanto científica como personal. Si después de este periodo no consideran apropiado continuar en la investigación o las circunstancias se lo impiden y pasan a dedicarse a otra profesión, la experiencia ganada es imborrable.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Nos interesa entender cómo un organismo alcanza su tamaño y forma finales, y cómo se desarrollan en las distintas regiones diversos patrones morfológicos. Para ello, utilizamos abordajes genéticos y de Biología molecular y celular y Drosophila melanogaster como organismo modelo. Actualmente estamos centrados en el análisis funcional de los proteínas del Complejo Iroquois. Estas proteínas participan en diversos aspectos de la organogénesis, que van desde la especificación de territorios hasta la adquisición de destinos celulares. Además, contribuyen a la formación de bordes organizadores de crecimiento, como el que hemos encontrado recientemente en el epitelio peripodial del disco de ojo. Estamos caracterizando «enhancers» específicos de posición que controlan el patrón de expresión de los genes del C-Iro, las modificaciones postraducción de las proteínas Iro y buscando genes regulados por las proteínas Iro.

Durante la organogénesis, la especificación territorial y la adquisición de destinos celulares están acopladas al control de la proliferación celular, de la apoptosis (que determinarán el tamaño final del órgano), de la adhesión y arquitectura celular (que contribuirán a la forma final del órgano). Estamos analizando el papel que desempeñan en estos procesos dos determinantes apicales, la proteína quinasa C atípica (DaPKC) y Crumbs. Estas proteínas están funcionalmente relacionadas, ya que DaPKC fosforila y activa a Crumbs durante el establecimiento de la polaridad ápico-basal en el epitelio embrionario. Cambios en la actividad de DaPKC y Crumbs en los discos imaginales y en el epitelio folicular ocasionan proliferación excesiva y alteran la forma, adhesión y destino de las células mutantes. Estamos estudiando el estado de actividad de diversas vías de señalización en estas condiciones mutantes, para determinar si la desregulación de alguna(s) de ellas podría dar cuenta de los fenotipos mutantes observados.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?  

R.- Es difícil seleccionar uno sólo. Quizás elegiría el desarrollo de las técnicas de Biología Molecular que permiten clonar el material genético y modificarlo a voluntad, y la obtención de animales transgénicos, y en otro ámbito de la ciencia, la conquista del espacio.

P.- ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado?

R.- El desarrollo de la Internet.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- No veo que exista una carrera científica como tal. Los investigadores van cubriendo etapas (Predoctoral y Postdoctoral) sin saber casi nunca cuáles son sus expectativas más allá de un par de años.

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- Se necesita un apoyo continuado a la investigación básica ajeno a modas y a planteamientos políticos.

Perfil de Sonsoles Campuzano

Sonsoles Campuzano (Ávila, 1954) es Licenciada en Ciencias Biológicas por la Universidad Complutense de Madrid (1976) y Doctora en Ciencias por la Universidad Autónoma de Madrid (1980). Es Profesora de Investigación del CSIC y dirige el grupo de investigación «Base molecular y celular de la organogénesis en Drosophila» en el Centro de Biología Molecular «Severo Ochoa» (CSIC-UAM). Ha participado en el clonaje y caracterización molecular de los genes proneurales y de componentes de las vías de señalización de Notch y EGFR. Actualmente su línea de investigación se centra en el estudio de la regulación y función de genes que intervienen en la especificación de territorios y formación de patrones morfológicos y de los determinantes de la polaridad ápico-basal de las células epiteliales.

Sonsoles Campuzano ha sido Directora del Instituto de Biología Molecular Eladio Viñuela del CSIC y Vocal en la Junta directiva de la SEBBM.