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Sulfuro de hidrógeno: una molécula esencial para la vida

El sulfuro de hidrógeno (H2S) es tóxico para la vida, aunque, la investigación desarrollada cambió este concepto y ahora se le considera una molécula de señalización que regula numerosos procesos. El H2S ejerce funciones muy importantes en los sistemas corporales de mamíferos, y mejora la tolerancia a condiciones adversas y regula procesos vitales en plantas.
Por Cecilia Gotor Instituto de Bioquímica Vegetal y Fotosíntesis gotor@ibvf.csic.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2020.05.1

El sulfuro de hidrógeno (H2S) es un gas incoloro con un característico olor desagradable, que en la naturaleza está presente en los gases volcánicos, aguas termales, sales de roca, y en el gas natural, así como en las emisiones producidas como resultado de la actividad industrial. En los sistemas biológicos, el H2S puede considerarse una molécula primigenia, ya que se origina durante el metabolismo anaeróbico bacteriano. En ausencia de oxígeno, microorganismos reductores de azufre usan diferentes formas de azufre oxidado como aceptores de electrones durante la degradación de materia orgánica simple, produciendo H2S y CO2. El H2S es utilizado adicionalmente por las bacterias azufradas como donador de electrones en la fotosíntesis anoxigénica para producir compuestos de azufre oxidado.

El sulfuro de hidrógeno se ha considerado durante mucho tiempo una molécula tóxica peligrosa para el medioambiente y la vida. La presencia de sulfuro en la mitocondria produce la inhibición de la citocromo c oxidasa de la cadena respiratoria, impidiendo así la respiración celular, al igual que la inhibición producida por el monóxido de carbono (CO) y óxido nítrico (NO). Sin embargo, por debajo de un umbral específico de concentración, CO y NO (y también H2S) actúan en diversos eventos celulares y, actualmente se consideran moléculas de señalización que funcionan como gasotransmisores fisiológicos. Todas estas moléculas, por tanto, incluido el H2S, muestran esta dualidad toxicidad/señalización, dependiendo del umbral de concentración (Figura 1).

Aunque se sabía que el H2S estaba presente en los tejidos de los mamíferos, fue a finales del siglo XX cuando se estableció por primera vez su producción intracelular y su función de señalización como neuromodulador (Abe y Kimura, 1996). El H2S es producido endógenamente por las células a través de diferentes enzimas involucradas en el metabolismo de cisteína, tanto en mamíferos como en plantas. En plantas, también se produce en la ruta de asimilación de sulfato fotosintético en el cloroplasto.

Se ha llevado a cabo una intensa investigación en H2S inicialmente en animales, y el número de las funciones biológicas desempeñadas por el sulfuro se ha expandido rápidamente en los últimos años. En las células de mamíferos, el H2S no sólo se produce, sino también se metaboliza de una manera precisa y regulada, y presenta funciones muy importantes en los diferentes sistemas corporales como el sistema vascular, donde el sulfuro actúa como vasodilatador. El H2S también ejerce efectos importantes y diversos en el sistema nervioso, cardiovascular, endocrino, gastrointestinal, inmune, respiratorio, reproductivo y otros. Además, el H2S tiene relevancia clínica porque las alteraciones de su metabolismo a menudo se asocian con diferentes patologías como la diabetes, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas (Paul y Snyder, 2015).

De manera similar a los sistemas animales, el cambio en la concepción de H2S de una molécula tóxica a un regulador esencial también se ha producido en los sistemas vegetales. Un aumento exponencial en el número de estudios en plantas en las últimas décadas ha llevado a que se considere que el H2S tiene la misma relevancia que otras moléculas de señalización, como NO y el peróxido de hidrógeno (H2O2) (Calderwood y Kopriva, 2014). Se ha demostrado que el H2S es esencial en la regulación de una amplia gama de procesos vitales para la planta (Figura 1). Mejora la tolerancia y la protección de las plantas a numerosas condiciones ambientales adversas, principalmente estreses abióticos. De esta forma, permite la adaptación y viabilidad de la planta, y sus efectos beneficiosos afectan a aspectos importantes del desarrollo. Algunos ejemplos de los estreses ambientales aliviados por el sulfuro son la presencia de metales pesados como cobre, aluminio, boro, cadmio, así como otras condiciones adversas que incluyen sequía, hipoxia, salinidad y altas temperaturas. En muchos casos, el H2S alivia el daño oxidativo a través de la estimulación de las defensas antioxidantes.

El sulfuro de hidrógeno también regula procesos que son críticos para la supervivencia de la planta, incluidos diferentes aspectos del programa de desarrollo, como la germinación de semillas, el desarrollo de las raíces, la senescencia foliar y la floración, la postcosecha y maduración de los frutos. Otros procesos esenciales regulados por H2S incluyen la fotosíntesis, la muerte celular programada, la progresión de la autofagia y el movimiento estomático (Gotor et al, 2019). De particular interés es la regulación del movimiento estomático, lo que tiene importantes implicaciones en la adaptación a la sequía. Numerosos estudios han demostrado que el H2S es un componente de la red de señalización del ácido abscísico en las células de guarda (Scuffi et al, 2014).

Por tanto, el H2S es un regulador esencial para el desarrollo de la vida tanto en mamíferos como en plantas. Existen ya numerosas iniciativas biomédicas encaminadas al desarrollo de moléculas generadoras intracelularmente de sulfuro con fines terapéuticos en humanos. Las aplicaciones biotecnológicas aún se encuentran en sus etapas iniciales en plantas, pero la importancia de la fertilización de azufre como herramienta esencial en la defensa a condiciones adversas está siendo un aspecto esencial en la investigación vegetal.

Referencias:
  1. Abe K, Kimura H (1996) The possible role of hydrogen sulfide as an endogenous neuromodulator. Journal of Neuroscience 16: 1066–1071.
  2. Calderwood A, Kopriva S (2014) Hydrogen sulfide in plants: from dissipation of excess sulfur to signaling molecule. Nitric Oxide 41:72.
  3. Gotor C, García I, Aroca A, Laureano-Marín AM, Arenas-Alfonseca L, Jurado-Flores A, Moreno I, Romero LC (2019) Signaling by hydrogen sulfide and cyanide through post-translational modification. Journal of Experimental Botany 70: 4251-4265.
  4. Paul BD, Snyder SH (2015) Modes of physiologic H2S signaling in the brain and peripheral tissues. Antioxidants & Redox Signaling 22: 411–423.
  5. Scuffi D, Álvarez C, Laspina N, Gotor C, Lamattina L, García-Mata C (2014) Hydrogen sulfide generated by L-cysteine desulfhydrase acts upstream of nitric oxide to modulate abscisic acid-dependent stomatal closure. Plant Physiology 166: 2065–2076.
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Entrevista a Cecilia Gotor

P. ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R. La verdad, quizás a diferencia de otros colegas, no me considero una persona que tuviese una vocación científica muy marcada en mi juventud, y realmente no recuerdo ningún acontecimiento o alguna lectura que me permita decir que me marcó e influyó para que determinara mi vocación como mujer científica. Lo cierto es que, si echo mi vista muy atrás, sí es verdad que me recuerdo leyendo en mis vacaciones de verano en mi pequeño pueblo los libros de Julio Verne, o escuchando en la radio a finales de los años 70 numerosos programas sobre la vida extraterrestre y los viajes al espacio, un asunto que estaba muy de moda por aquella época. Desde luego tengo que decir que siempre he preferido las asignaturas de ciencias que las letras durante mi etapa escolar y que esa predisposición a las ciencias es la que me llevó a matricularme en la licenciatura de Químicas. Es quizás durante los cursos universitarios cuando empezó mi interés por la carrera científica, también influenciada por los intereses que mostraban otros compañeros que anhelaban ser aceptados como alumnos internos en los distintos departamentos. Y es ahí cuando mi trayectoria como investigadora se inició, cuando fui aceptada como la primera alumna interna junto a otro estudiante, en el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Químicas de la Universidad de Sevilla. Este departamento era de nueva creación con nuevos profesores con un gran entusiasmo y donde nosotros los estudiantes internos nos sentimos muy arropados y donde se fundamentó nuestra forma de ver la Bioquímica, y que creó que nos marcó para el futuro.

P. ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R. Tras iniciarme como alumna interna en la investigación en Bioquímica, un acontecimiento fundamental que supuso realmente el punto de partida de mi trayectoria profesional fue la obtención de una beca predoctoral del Ministerio denominado por aquel entonces, 1985, de Educación y Ciencia. Aquella fue una época en la que el Gobierno de España incrementó considerablemente los recursos económicos en ciencia y potenció la investigación científica. Tras la defensa de mi Tesis Doctoral centrada en Enzimología y concretamente en el estudio de las enzimas implicadas en la síntesis de glutamato en el alga verde Chlamydomonas reinhardtii, inicié mis estancias postdoctorales.

De nuevo gracias a la concesión de una beca postdoctoral del CSIC, realicé mi primera estancia en EE.UU., iniciada en 1989, en la Universidad de Lincoln. Durante dos años me familiaricé con las técnicas de Biología Molecular que por aquel entonces estaban iniciándose, y caractericé diferentes mutantes nucleares de Chlamydomonas afectados en la actividad de la Rubisco. La verdad es que trabajé mucho, pero no conseguí unos resultados muy interesantes, lo que cualquier postdoc espera siempre, aunque sí obtuve publicaciones. Cuando me quejaba en casa recuerdo a mi marido diciéndome: “y lo que estás aprendiendo”. Y debo decir que mirando hacia atrás fue muy cierto, y realmente es muy importante porque te permite tener una visión más amplia de la investigación y no sólo circunscrita a tu pequeña área de investigación. Ahora les digo a mis estudiantes cuando no les sale algún experimento lo mismo que me decía mi marido. Después realicé una segunda estancia en la Rutgers University, a partir de 1991, donde me integré en un laboratorio puntero y muy dinámico en investigación en plantas. Llevé a cabo dos proyectos, uno sobre la regulación del ciclo celular en plantas y otro el análisis de promotores de genes regulados transcripcionalmente por luz, ambas temáticas muy de moda en aquel momento. Esta estancia supuso mi iniciación en plantas y además de aprender también mucho, recibí una impronta importante en la forma en la que la investigación se desarrollaba en EE.UU., mucho más dinámica, que como se enfocaba en Europa. Mi mentalidad actual a la hora de abordar la investigación que desarrollamos en el grupo se fundamenta en aquella etapa.

De vuelta a España, en 1993, me integré en el mismo departamento donde realicé mi doctorado y durante esa etapa que fue larga, primero como contratada con un contrato llamado de reincorporación del Gobierno de España y posteriormente como Profesora Asociada, inicié la investigación en plantas en dicho departamento, en concreto en Arabidopsis, y puse a punto las técnicas de Biología Molecular. A partir de aquí, comencé mi investigación en el metabolismo de azufre en plantas de forma independiente, primero en la biosíntesis de cisteína en algas y plantas, y ya muy posteriormente en la señalización intracelular en plantas por moléculas azufradas. En 2000 conseguí una plaza como Científica Titular del CSIC en el Instituto de Bioquímica Vegetal y Fotosíntesis de Sevilla, y en 2008 la de Investigadora Científica que poseo actualmente.

P. ¿Cuáles son, desde su punto de vista, las características que definen a un buen investigador? 

R. Aunque quizás yo he sido una persona con una vocación tardía, un aspecto muy importante que debe tener un investigador es que considere que este trabajo es eminentemente vocacional, en el sentido de que tiene que disfrutar enormemente con lo que hace, de forma similar a un pintor, un escritor y en definitiva un artista en el sentido amplio de la palabra. Y es por ello que debe tener cierta dosis de imaginación, que es lo que realmente permite el avance del conocimiento científico. Ante un resultado inesperado, es fundamental esa cierta imaginación para poder desarrollar nuevas hipótesis que puedan ser testadas y expliquen ese resultado inesperado. En muchas ocasiones, esos resultados constituyen un punto de inflexión del conocimiento científico, lo que ahora se define como un aspecto disruptivo. Por supuesto, otra característica fundamental que debe tener un buen investigador es una gran capacidad de trabajo porque muchas veces es necesario repetir los experimentos para obtener conclusiones significativas. Y puesto que la investigación científica es lenta y a veces desesperante, debe tener también cierta dosis de positivismo sin llegar a perder de vista la realidad. También me gustaría destacar que es importante también que la familia de alguna manera comprenda la realidad de la vida del investigador, ese aspecto es fundamental muchas veces cuando se trata de mujeres investigadoras con parejas que no conocen este mundo. A lo largo de mis años, ya como jefa de grupo, he encontrado muchas investigadoras jóvenes con mucho talento que lamentablemente se han adaptado, muchas veces por motu propio, al desarrollo profesional de la pareja, aunque supusiera una merma en la suya. Por último, también me gustaría indicar que cuando el investigador se convierte en jefe de un grupo son también necesarias otras características muy importantes, que a veces están carentes en un investigador excelente como individuo. La capacidad de gestión, tanto de recursos como de personas, y la empatía son también esenciales.

P. ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia? 

R. La investigación del grupo se ha centrado desde su inicio en el metabolismo del azufre en plantas. Nuestro enfoque principal ha sido el estudio de la biosíntesis y metabolismo de cisteína y recientemente la señalización por moléculas relacionadas con cisteína. Hemos sido pioneros en establecer un cambio de concepto, de forma que estas moléculas, consideradas tóxicas como el sulfuro y cianuro de hidrógeno, están implicadas en rutas de señalización que regulan procesos esenciales en la planta. En Arabidopsis, nuestro grupo ha demostrado que DES1 es una nueva enzima con actividad L-cisteína desulfhidrasa, que es responsable de la liberación de sulfuro en el citosol con fines señalizadores. También hemos caracterizado la enzima mitocondrial CAS-C1, que es la responsable de mantener los niveles de cianuro procedentes de la biosíntesis de la hormona etileno y la fitoalexina camalexina por debajo de un umbral de concentración tóxica.

La investigación actual se centra en determinar los procesos esenciales de las plantas regulados por el sulfuro y cianuro, y descifrar los mecanismos de acción de estas moléculas. Hemos demostrado la función del sulfuro como una molécula señal que regula los procesos de autofagia y el movimiento de los estomas dependiente de ácido abscísico (ABA). También, nuestra investigación ha demostrado que el cianuro es esencial para el desarrollo adecuado del pelo de la raíz y para la inducción de las respuestas a patógenos a través de la modulación del sistema inmunitario de la planta.

Por otro lado, hemos identificado que el mecanismo por el que ambas moléculas ejercen sus funciones reguladoras, consiste en la modificación post-traduccional (PTM) de residuos de cisteína específicos en las proteínas dianas. Estas PTMs se denominan persulfuración cuando se genera por sulfuro y S-cianilación producida por cianuro, siendo nuestro grupo el que ha demostrado por vez primera la existencia de estas PTMs en plantas en el caso del sulfuro y en cualquier sistema biológico para el cianuro. Nuestros estudios han puesto de manifiesto que la persulfuración es una PTM ampliamente distribuida en el proteoma de la planta, regulando numerosos procesos biológicos. En concreto podemos indicar que la regulación de la autofagia por sulfuro se debe a la persulfuración específica de proteínas autofágicas. También hemos descrito por vez primera la existencia de un mecanismo reversible de una PTM, persulfuración reversible, que participa en la regulación del movimiento estomático. Nuestros hallazgos también han mostrado que la S-cianilación es el mecanismo por el que el cianuro regula el desarrollo del pelo radicular de forma independiente a la producción de ROS (especies reactivas de oxígeno); así como la respuesta inmune frente a patógenos biótrofos.

P. ¿Cuál considera que ha sido el principal avance científico del siglo XX? 

R. En el siglo XX han ocurrido grandes avances científicos y tecnológicos, pero si consideramos el avance científico dentro del campo de la Biología, creo que fue fundamental la determinación de la estructura del ADN y todo el desarrollo posterior de la Biología Molecular. Cabe destacar que ese desarrollo ha sido exponencial y ha permitido avanzar de forma espectacular en un periodo de tiempo relativamente corto en el conocimiento de todos los sistemas biológicos. Toda la tecnología de DNA que se ha desarrollado ha facilitado no sólo el conocimiento sino además importantes aplicaciones biotecnológicas como por ejemplo la mejora de las cosechas con un incremento de productividad que pueda permitir la alimentación humana, así como las diversas aplicaciones biomédicas para la mejora de la salud. De hecho, la capacidad de resolver problemas como el que actualmente sufrimos del Covid-19 en un periodo de tiempo de menos de 2 años como se ha establecido para la consecución de una vacuna, sería totalmente impensable si no se hubiera producido el desarrollo de la Biología Molecular.

P. ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R. Lo primero que me gustaría destacar es que en España se le ha dado muy poca importancia a la ciencia y como consecuencia de ello se ha invertido muy poco en investigación científica. Se necesita una masa crítica importante para obtener la excelencia científica y la realidad es que en España ocurre justo lo contrario. Quizás porque no se quiere invertir en ciencia, la poca inversión que existe se concentra en centros específicos y en áreas de aplicabilidad inmediata, aunque la investigación básica es esencial para disponer del conocimiento adecuado para hacer frente a un problema concreto.

En cuanto a la carrera científica tal como se desarrolla en España me parece adecuada y es fundamental que después de la etapa predoctoral que es el punto de partida, se realicen estancias postdoctorales en laboratorios diferentes con prioridad en el extranjero. De esta forma se permite conocer como se desarrolla la investigación científica en otras partes y aprender nuevas formas de desarrollarla. El gran problema de esta etapa es la falta de inversión en programas pre- y post-doctorales que permitan formar un número importante de investigadores. En la etapa posterior en la que el investigador actúa como lider de un grupo de investigación, de nuevo hay una falta de inversión tremenda en la creación de puestos semi o permanentes. Un gran hueco que existe en esta etapa es la posibilidad de creación de posiciones intermedias integradas en grupos de investigación pero que no necesariamente sean jefes de grupos o investigadores principales. De esta forma, estos investigadores con una experiencia científica contrastada no necesariamente serían gestores de grupos pero sí asegurarían la continuidad de los distintos recursos y tecnologías del grupo y constituirían el nexo de unión entre los distintos componentes del grupo que van y vienen a lo largo de los años. Esta figura es fundamental para un buen desarrollo del grupo de investigación.

Perfil de Cecilia Gotor

Cecilia Gotor es doctora en Ciencias Químicas por la Universidad de Sevilla y realizó estancias posdoctorales en los Estados Unidos, en la University of Nebraska-Lincoln y en Rutgers State University. Actualmente es Investigadora Científica del CSIC en el Instituto de Bioquímica Vegetal y Fotosíntesis. Tiene una larga y sólida experiencia en el metabolismo de azufre en plantas y lidera un grupo de investigación centrado en la señalización intracelular por moléculas relacionadas con el metabolismo de cisteína. Su grupo ha sido pionero en demostrar que moléculas consideradas tóxicas actúan como moléculas de señalización. Su investigación demostró que el sulfuro citosólico regula la autofagia y el movimiento estomático, y que el cianuro mitocondrial es esencial para el desarrollo del pelo radicular y la respuesta inmune. Su grupo de investigación ha identificado las modificaciones postraduccionales de persulfuración y S-cianilación como los mecanismos por los cuales el sulfuro y cianuro realizan sus funciones señalizadoras.